作者：南京医院黄峻
去年发表的一篇荟萃分析评估了在慢性心力衰竭（心衰）并发心房颤动（房颤）患者中应用β受体阻滞剂的疗效。结果病死率与安慰剂对照组相比并未降低。这一结果十分出乎意料，在心血管领域引起了讨论和热评。这一结果还被《中国医学论坛报》评为年国际医学的十大新闻之一，足见其产生的巨大震撼力。我们应该如何看待这一篇荟萃分析和它的结论？在心衰并发房颤的患者中β受体阻滞剂是否仍是基本的治疗药物？是否应该继续推荐？荟萃分析的背景、研究方法和主要结果请参考文末链接“阅读原文”
研究的局限性
1．尽管這一荟萃的研究方法是正确和合理的，在病例选择上不存在偏倚，是客观的，但严格说来，這仍是一项事后分析和回顾性分析，并非前瞻性研究。因此，其结果有参考价值，但决非最后结论，诚如作者承认，需要做进一步研究。
2．研究所采集的病例资料陈旧。這些个体选择的病例主要來自既往的11项大样本随机对照研究。這些研究无疑是β受体阻滞剂心衰研究的经典之作，奠定了此类药在心衰治疗中的地位。但需清楚，這都是15-20年前的研究，与当前的真实世界情况已有所不同。从基础治疗来讲，ACEI/ARB应用比率很高，但醛固酮拮抗剂使用并不高（8-17%），晩近研究，醛固酮拮抗剂不仅适用人群范围已扩大至心功能Ⅱ级，而且其降低心脏性猝死率的益处也获得肯定，已成为心衰标准治疗的不可戓缺的成员。
3．房颤组抗凝治疗很不够。房颤伴心衰的患者都需要积极的抗凝治疗，且抗凝强度宜强一点（INR2.5-3.5）。但该研究中伴房颤者口服抗凝剂（华法林）应用率仅58%。一般情况下，排除禁忌征，华法令使用率达到85%-90%是合理的。从临床角度看，房颤的预后可能更逊于心衰，且更难预测。心衰伴房颤的病死率和各种心血管事件发生率并非只是简单的加法，而是更多更严重。因此，此类患者预后的决定因素不再是心衰本身，房颤可能起更大的作用。治疗上抗凝药物的重要性就突现出来。房颤所致的不良事件包括全因死亡、心血管死亡和再住院等较之窦律组显著增加。此种状况原本应该由抗凝治疗发挥作用，而该研究人群中，由于抗凝治疗不够，使得β受体阻滞剂改善预后的有益作用被稀释了，导致研究呈中性的结果。换言之，该研究房颤患者应用β受体阻滞剂未能获益，并非药物无效，而是抗凝治疗不足。
4．思维逻辑值得商榷。β受体阻滞剂对房颤的治疗作用己得到公认，一是可以减少房颤的发生和复发，這在荟萃分析中也获得肯定。二是能有效控制快速心室率。三是可以减少和预防心衰。该药并不能减少房颤所致的脑卒中和死亡，不能改善此类患者的预后，這也是公认的。按照此项研究的方法，ACEI/ARB可能同样地也不能降低心衰伴房颤患者的病死率和再住院率。這样的结果完全可能。因为ACEI已证实可以减少房颤和预防复发，也可以减少和预防发生心衰，但同样不能改善房颤患者的预后。ACEI作为慢性收缩性治疗基石的地位是不容怀疑的。如果出现這样的结果会给我们带來什么样的思索？难道对于心衰伴房颤患者既不需要应用β受体阻滞剂，也不需要应用ACEI？
进一步的讨论和分析
1.心衰和房颤是两种常见的、患病率仍在增加的疾病。过去25年欧美国家心衰的发生率较稳定，而房颤仍呈上升趋势，且并非仅仅因为人群的老龄化。两病常伴发。观察性研究表明，有明显症状的心衰约14%-15%伴房颤。
2．心衰和房颤的相互影响。心衰时心腔内压和容量负荷增加，以及神经内分泌系统的过度激活，导致心房重构和电重构，使房颤更易出现。同样的，房颤既可以是心衰的直接原因，如心动过速性心肌病心衰，又可以因房室不同步和心脏舒张性充盈受损而诱发心衰。房颤显著增加各种严重事件的发生率，两病并发必定意味着预后不良，对這两种病均进行有效的治疗极为重要
3．所有晚近的指南中药物的推荐应用均來自心衰伴窦性心律患者的临床试验（即本文所引用的研究），在這些研究中对房颤亚组的分析，大多并未显示β受体阻滞剂可显著降低主要终点事件，但一般认为這是亚组的样本量较少所致，故心衰伴房颤患者β受体阻滞剂仍一致获得推荐。
4．β受体阻滞剂在伴房颤患者中疗效欠佳的原因可能在于若干病理生理学的差异。一是房颤患者减慢心率治疗已证实并不能改善生存状况。二是房颤的不规则心率已认定对心脏收缩功能和舒张功能有决定性作用，且独立于心率的影响。三是房颤所致的心肌在细胞分子水平上和心脏结构上的改变，可影响药物的治疗效果。不过，這些差异并不能充分解释为何β受体阻滞剂对心衰有益的生物学效应，却未能给伴房颤的心衰患者同样带来有益的治疗结果，从而改善预后？其实质就在于该药本來就不是改善房颤预后的药物。
5．這一荟萃分析证实β受体阻滞剂对心衰伴房颤者并无益处，但也并不会增加病死率和住院率，其应用在临床上仍是安全的，這一点十分重要。
笔者的建议
荟萃分析的结果就其本身而言是可信的，结论也是正确的，然而，此文作者的建议却不正确不合理。为此，笔者不得不提出自已的建议供同道参考和批评指正。
1.心衰伴房颤患者死亡和再住院风险显著增加，β受体阻滞剂并不能降低风险和改善预后。警示我们应加强治疗房颤的各种举措，尤其需要长期和合理应用华法林或新型口服抗凝剂（如达比加群等）。
2．慢性收缩性心衰伴房颤患者，为了改善心衰的预后，其标准和基本治疗中β受体阻滞剂是不可或缺的，仍是此类患者的基本治疗药物。该药对于心衰的治疗价值无可争议，心衰的合并症很多，任何有合并症心衰患者都应维持抗心衰的基本治疗药物，当然也包括β受体阻滞剂。可以设想一下，这样的患者如不用β受体阻滞剂会是怎样的结果？必定死亡和再住院更多。因此，β受体阻滞剂在心肌梗死或伴快速心室率房颤且有症状患者中必须使用；无心衰所致症状的患者同样需要应用。众所周知，房颤使心输出量减少约1/3，即使心室率并不快，其对血流动力衰的影响也是很显著的。房颤往往是心衰发生的主要诱因。因此，一般的房颤患者如无症状可不考虑心率控制，如伴心衰则必须控制心室率，不仅为了减轻症状，更重要的是为了维持心功能状态，防止心衰发生和恶化。此时，β受体阻滞剂是唯一可以有效控制心率，又能长期维持应用的药物。
3．這一荟萃分析的局限性如此清晰，其结果只能作为参考和提示，决不能看作最终结论。未來应进行前瞻性临床研究以获得证据，或进行前瞻性注册登记研究，在真实世界中采集海量的大数据，评价β受体阻滞剂对心衰伴房颤患者的疗效，尤其对预后指标的影响，方能得到确切的和最终的结论。
黄峻赞赏
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