IREANDICE
编者按
目前，冷冻球囊用于治疗阵发性房颤的疗效已基本得到认可，而用于持续性房颤尚有争议。那么，冷冻球囊真的仅适用于阵发性房颤而不适用于持续性房颤吗？《门诊》杂志特邀南京大医院的徐伟教授以及浙江大学医院的蒋晨阳教授针对冷冻球囊的适应证发表了各自的观点。
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房颤是最常见的心律失常，在全球范围内约有万房颤患者。阵发性房颤导管消融术推荐的标准方法是肺静脉电隔离术（PulmonaryVeinIsolation，PVI）。最早使用的消融术是射频消融（RadiofrequencyAblation），新近的房颤消融术是采用冷冻球囊消融（CyroballonAblation）。射频消融和冷冻球囊消融均需借助计算机断层扫描或者核磁共振来确定左心房和肺静脉的详细解剖情况。结合心脏CT扫描和三维电磁标测系统可以绘制出心脏电磁解剖图。射频消融是将消融导管经静脉或动脉血管送入心脏特定部位，释放低压高频（30KHz到1.5MHz）电流导致局部心内膜及心内膜下心肌凝固性坏死，以达到快速阻断心律失常异常传导束和起源点的介入技术。多项临床研究已经表明，房颤的射频消融在维持窦性心律方面优于抗心律失常药物。但是，由于射频消融导管放电时局部坏死组织的蛋白凝结物在导管头上粘连造成导管阻抗过高，限制了射频消融的效果。年，人们利用生理盐水冲洗以达到给导管头降温的目的，从而提高了射频消融的治疗效果。此后，在引入了接触力传感技术后，肺静脉电位恢复传导导致的射频消融复发率大大降低。冷冻球囊系统是由一个非可控弯、中空、头端为双层球囊的导管和制冷工作站组成的消融系统。其利用冷冻能源，通过液态制冷剂的吸热蒸发，带走组织的热量，在球囊接触部位进行消融，使目标部位病变的心肌细胞遭到破坏，阻止异常电激动的传递。该技术最早被设计用来缩短手术时间，减少并发症尤其是心脏穿孔和血栓形成。在显示出优于抗心律失常药物的疗效后，冷冻球囊消融技术的应用在房颤消融中得到重视。尤其是对经验相对不足的新手来说，操作更为简单。使用冷冻球囊消融，消融后肺静脉电隔离的效率大为提高。但是冷冻球囊消融目前仅能够应用于肺静脉电隔离术，尚不能进行心房线性消融。
1.持续性房颤仅行PVI消融的成功率低持续性房颤（PersistantAtrialFibrillation）和长程持续性房颤（Long-standingPersistantAtrialFibrillation）的消融策略主要包括以下几种：单纯PVI、PVI结合线性消融（LinearAblation）、PVI结合复杂碎裂电位消融（CFAE）、PVI结合线性消融和复杂碎裂电位消融、PVI结合自主神经节消融、PVI结合MRI指导下的疤痕识别与消融以及PVI结合转子消融等。PVI是房颤消融的基石，是阵发性房颤的有效术式，对持续性房颤仅行PVI是否足够呢？一项30多家中心调查研究结果表明，单纯PVI是持续性房颤消融的优选策略。然而，年的一项系统回顾发现，单纯PVI对于长程持续性房颤的治疗成功率较低[1]。年，一项研究表明，仅行PVI时，二代冷冻球囊消融与压力感应射频消融导管的效果不相上下[2]。与压力感应消融导管相比，二代冷冻球囊消融的手术过程更短、射线暴露更少。年，一项系统回顾和荟萃分析的结果显示，与其它治疗相比，压力感应消融导管对持续性房颤的效果更佳。较为有效的策略有可能是在左心房给予PVI和线性消融结合治疗[3]。一项有例持续性房颤患者参与的5年跟踪调查结果显示，以房颤终止为终点的步进式（Stepwise）消融的治疗效果与无房颤复发率呈相关性[4]。80％患者消融术中房颤终止，单次手术成功率较低，但多次手术的1年、2年和5年成功率分别达89.7％、79.8％和62.9％。在持续性房颤患者中，与单纯PVI相比，结合CFAE或者左房线性消融（LALA）并无明显获益，而且还会增加手术和透射时长[5]。目前对于持续性房颤的最佳策略依然不甚明了，有待更多研究证明。最新发表的大型多中心随机对照研究（STAR-AFⅡ）也证实，PVI联合线性消融或者联合复杂碎裂电位消融并未真正改善非阵发性房颤的射频消融的手术效果[6]，但也未明确指出仅行PVI对于持续性房颤消融是足够的。联合PVI和心房线性消融持续性房颤时消融线损伤的不连续、不持久可能是其未优于单纯PVI的原因，随着技术和消融工具的改进，当可以达到更连续、更透壁的消融时，可能临床结果会不一样。然而该项研究并未涉及无PVI联合CFAE和线性消融组，此外，仅55％的成功率也意味着可能存在肺静脉电位的恢复，也可能有心房其他部位的触发灶没有被治疗。总结起来，持续性房颤仅行PVI消融的成功率低、过多的线性消融或CFAE消融或以房颤终止为目的的步进式消融并没有增加持续性房颤消融的成功率，这也进一步说明了持续性房颤机制的复杂性，究其原因，可能有以下几点：靶点不明确、无合适的消融工具、无合适的消融终点判断、以及某些患者很难完成连续持久性的线性阻滞。如何提高持续性房颤消融的成功率，未来可能需借助个性化消融策略，包括MRI指导下的疤痕识别与消融和转子消融等。
2.冷冻球囊对于阵发性房颤消融的有效性由以上分析可以看出，冷冻球囊消融不支持持续性房颤消融策略，也不能帮助PVI外的其他基质改良。那么冷冻球囊对阵发性房颤消融的有效性如何呢？多项研究报道的结果表明，冷冻球囊对阵发性房颤患者的有效性高。根据术者的经验不同，射频消融的成功率不一，但冷冻球囊消融则不一样，不管是例数超过或例的成熟中心还是手术例数仅40或50例的中心，成功率都在80％以上，可见冷冻球囊导管作为治疗阵发性房颤的新技术，较射频消融更易推广普及。年，一项大型多中心前瞻性随机对照研究“FIREandICE”结果发表于TheNewEnglandJournalofMedicine杂志上。该研究最长随访时间为33个月，平均随访时间为1.5年，比较了冷冻球囊消融和射频消融疗效的差异。急性成功率：冷冻组为98.9％，射频组为97.9％；随访依从性：冷冻组为87％，射频组为85％；意向治疗分析（Intentionto-treatAnalysis），90天空白期后，1年生存曲线复发率：冷冻组为34.6％，射频组为35.9％；依据符合方案分析（Per-protocolAnalysis），主要疗效终点复发率：冷冻组为31.9％，射频组为35％。这项研究发现，应用冷冻球囊导管进行PVI治疗阵发性房颤患者，其有效性和安全性不劣于应用射频消融进行PVI。冷冻球囊的主要优点在于手术时间和左房内操作时间更短，而射频消融的优点在于曝光时间更加短。
综上所述，在持续性房颤的患者中，单纯PVI的成功率较低，经验性的消融策略并未提高其成功率；在阵发性房颤患者中，冷冻球囊消融在单纯PVI有很大的优势，加上冷冻球囊对阵发性房颤患者的有效性高，因此，冷冻球囊消融仅适用于阵发性发颤消融。
参考文献[1]BrooksAG,StilesMK,LaborderieJ,etal.Out ◆◆◆◆◆
随着人口老龄化社会的到来，房颤这一疾病的患病率也逐渐增高[1]。房颤可引起心力衰竭和血栓栓塞，使患者致残或致死，严重影响患者的生命健康，已成为本世纪的重大医学难题[2]。导管消融是目前房颤一线治疗手段[3]，其中绝大多数手术都采用射频能源，其具有可靠性较高，疗效较好等优点。除射频能量外，导管消融还可选择冷冻能量。冷冻消融通过液态制冷剂（临床常用N2O）的吸热汽化，带走组织热量，使消融部位温度降低，异常电生理细胞组织遭到破坏，从而达到治疗房颤的目的[4]。随着冷冻球囊的问世，国内外越来越多的电生理中心将冷冻导管消融作为房颤治疗的首选之一。过去，临床普遍认为冷冻球囊消融通过PVI治疗阵发性房颤具有较高价值，而在持续性房颤消融上应用受限。但随着冷冻消融的开展普及和研究深入，越来越多的证据表明冷冻消融在持续性房颤中同样适用，甚至更具优势。
1.肺静脉电隔离是持续性房颤消融基本术式早在年，Haissaguerre等[5]在临床研究中发现肺静脉内存在异位兴奋灶，通过电消融清除这些异位灶可以达到治疗房颤的目的。目前研究表明[6]，阵发性房颤主要依赖于肺静脉内局灶电活动或局部微折返，肺静脉-左心房电隔离是阵发性房颤主要消融术式。冷冻消融在PVI时可以产生连续、透壁的消融径线，具有操作简单、成功率高、不易造成肺静脉狭窄、患者无明显疼痛而手术耐受性好等特点，因此在阵发性房颤消融中受到重视。对于持续性房颤，除触发机制外，复杂维持机制的影响甚至在一定程度上超过了肺静脉，其消融术式除了PVI，往往还需借助辅助消融，如线性消融、碎裂电位消融、神经节消融、心房基质改良等。值得注意的是，近期发表的欧洲30个电生理中心真实世界持续性房颤消融术式调查研究[7]发现，对持续性房颤患者行初次消融手术时，67％的受调查中心仅采取PVI术，而采取PVI＋CFAE消融、PVI＋线性消融、PVI＋基质改良消融的分别仅为13％、7％和7％。这样的结果表明目前电生理学界普通认为PVI仍是持续性房颤消融的基本术式，额外消融所带来的并发症和医源性心律失常等风险甚至可能超过了消融成功所带来的获益。最新的国际多中心、持续性房颤消融术式研究——STAR-AFⅡ的研究[8]结果也支持这一观点，该研究共纳入例持续性房颤患者，以1∶4∶4的比例随机分配至消融术式为仅PVI组、PVI＋CFAE组和PVI＋线性消融组，结果发现三组患者无房性心律失常发生率无明显差异（PVI组59％，PVI＋CFAE组49％，PVI＋线性消融组46％，P＝0.15），研究据此提出了“少即是多”（lessismore）的观点。从上述研究以及临床实践中不难发现，PVI在持续性房颤消融中仍占有重要地位，它是持续性房颤消融的基础和基本术式，冷冻消融在PVI中的优势同样也适用于持续性房颤消融。
2.冷冻消融治疗持续性房颤成功率不亚于射频消融尽管目前冷冻消融多用于阵发性房颤消融治疗，但也有部分电生理中心尝试将其应用于持续性房颤消融。Lemes等[9]回顾分析了48例持续性房颤患者冷冻消融治疗，他们发现随访1年后成功率为69％，术中减少冷冻消融次数，特别是PVI后不进行巩固消融可以减少对膈神经和食管的损伤。Koektuerk等[10]进行例持续性房颤患者冷冻消融队列研究，在经过10.6±6.3月随访后，67％的患者没有复发快速性房性心律失常，所有患者EHRA评分均较术前显著改善，在无复发患者中尤为显著。Guhl等[11]开展的单中心、前瞻性、注册研究发现，持续性房颤单次冷冻消融术后1年无房性心律失常发生率为59％，研究中88.4％的患者采用了二代球囊，综合并发症发生率为2.8％。Ciconte等[12]率先开展头对头研究比较了持续性房颤射频消融和冷冻消融成功率，该项研究共纳入例持续性房颤患者，分别行压力感应导管射频消融和28mm二代球囊冷冻消融，随访1年后两组成功率无明显差异（射频组60％，冷冻组56％，P＝0.71）。
目前研究报道持续性房颤冷冻消融术后1年成功率多在60％～70％[9～12]，与射频消融相当[13～15]。由此不难发现，冷冻球囊治疗持续性房颤成功率并不亚于射频消融。与射频导管消融相比，虽然同样进行PVI术，但冷冻球囊，尤其是二代球囊环肺静脉隔离效果更优，对肺静脉前庭损伤更连续，面积更大，肺静脉隔离率更高，冷冻消融在持续性房颤消融中的应用价值目前可能被低估。
3.冷冻消融治疗持续性房颤具有先天优势无论采用射频能量还是冷冻能量，消融靶区域与肺静脉口的解剖形态直接相关，开口情况直接影响消融径线走形，因此肺静脉口解剖对于消融有重要作用。研究发现[16～19]，肺静脉口部多近似椭圆形，前后径多小于上下径，解剖结构较为复杂，变异较多。Anselmino等[16]分析了例房颤患者肺静脉和左心房MRI增强检查结果，发现持续性房颤患者肺静脉直径较阵发性房颤患者更大，持续性房颤患者最大肺静脉直径多在20.1～22.9mm之间，仍显著小于目前临床常用的28mm冷冻球囊直径，因此治疗过程中与肺静脉相连的部分心房组织（肺静脉前庭）不可避免地一同被消融；同时由于肺静脉开口前后径更小，左心房前后壁更多组织接触冷冻球囊而被消融，其中的致心律失常基质也相应被清除。Kenigsberg等[20]通过冷冻消融术后患者左心房电压标测，测量冷冻后心房正常组织面积，结果发现心房后壁只有27％的组织仍保持正常电位。因此，在使用冷冻球囊消融时，尽管术者主观上仅针对肺静脉隔离，事实上由于冷冻消融面积远大于射频逐点消融，其所带来的肺静脉隔离以外的附加效应，如前庭局部基质改良、自主神经消融等，势必对治疗持续性房颤更有优势。
4.冷冻球囊能进行心房基质改良消融冷冻球囊消融在肺静脉隔离方面具有消融透壁连续，操作相对简单，学习曲线短，特别是应用二代球囊后隔离成功率高，具有优于射频消融的独特优势。但对于持续性房颤而言，PVI后辅助消融常常不可或缺，而冷冻球囊不能常规应用于肺静脉隔离外消融也一直饱受诟病，在一定程度上限制了其临床应用。最近有部分研究者尝试应用冷冻球囊行肺静脉隔离外额外消融，取得了一些进展。Pajitnev[21]、Torbey[22]、Frazier[23]等在Cardiostim、HeartRhythmSociety、AFSymposium等国际会议上都曾分享他们使用冷冻球囊行线性消融的操作方式和心得。Su等[24]在今年JICE杂志上系统性地发表了使用冷冻球囊进行持续性房颤心房基质改良的具体操作方法和技巧，研究对例房颤患者（88例阵发性、75例持续性、62例长程持续性）行PVI术、肺静脉外病灶消融、心房基质改良等消融。研究详细介绍了在嵴部、左房顶部、左心耳、二尖瓣峡部、房间隔、右心耳、上腔静脉、界嵴、三尖瓣峡部等11处肺静脉外局灶病灶消融和线性消融时的导管操作方法，突破了冷冻消融只能隔离肺静脉的屏障。通过PVI联合辅助消融后，随访1年成功率分别为阵发性房颤88％、持续性房颤71％、长程持续性房颤55％，较单纯冷冻PVI术有一定提高。
作为与射频消融截然不同的消融方式，冷冻球囊消融治疗持续性房颤有其自身的特点与优势。冷冻球囊的设计初衷是进行肺静脉环状隔离，因此其应用必然存在一些局限，对于肺静脉外病灶、一些复杂的线性消融、碎裂电位消融及如冠状窦等球囊无法进入的解剖位置消融，目前的冷冻球囊尚难以完成。由于房颤发生、维持机制复杂多样，临床实践中不能仅拘泥于一种术式和消融器械，当遇到一些球囊难以完成消融的情况时，可以根据需要联合射频导管和冷冻球囊消融，针对性地进行术式转换、联合，相互组合，取长补短，个体化消融，以达到治疗的最优目标。目前临床上已有中心根据实际情况结合冷冻球囊和射频导管完成手术，例如冷冻球囊消融后肺静脉存在的“Gap”，部分肺静脉外局灶起源房速、折返性房速的线性消融等，可以在冷冻球囊消融后附加射频导管消融，诸如“冰＋火”、内外科联合、同时进行左心耳封堵等杂交术式也在开展和临床研究当中。随着技术的进一步完善和冷冻球囊生物物理学特性的进一步认识，我们有理由相信冷冻球囊消融在持续性房颤治疗中将会有更好的发展和应用前景。
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