现代临床应用的具有抗心律失常作用的非抗心律失常药物主要包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）／血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB），他汀类药物，多不饱和脂肪酸，醛固酮受体拮抗剂，噻唑烷二酮类药物，维生素C，抗氧化剂，N-乙酰半胱氨酸，糖皮质激素和硝普钠。
一、ACEIs／ARBs与室性心律失常及心脏性猝死有关ACEIs和ARBs对室性心律失常防治作用的研究较少，其结果也不尽相同[1]。一些研究提示，ACEIs和ARBs可以降低室性早搏的发作频率和复杂程度，推测可能与ACEIs纠正心力衰竭患者低钾血症和降低交感神经活性有关。一项入选了15项随机对照试验、共15,例近期心肌梗死后患者的荟萃分析显示，应用ACEIs可以使心脏性猝死发生率下降20％，总死亡率下降17％。HOPE研究的亚组分析提示，对于冠心病高危且不伴显性心衰患者应用雷米普利4.5年可以降低猝死/心律失常性死亡/心脏骤停联合终点发生率21％。目前，仅有一项研究评价了氯沙坦对高血压左室收缩功能正常患者的抗心律失常作用，结果表明氯沙坦未能降低自发性室性早搏的发作频率。ACEIs／ARBs降低器质性心脏病特别是心肌梗死后心脏性猝死的发生率，这可能与其改善心肌梗死后心室重构和降低交感神经激活作用有关。
二、ACEIs／ARBs与心房颤动随机对照试验分析提示，ACEIs和ARBs可以减少心力衰竭和高血压患者房颤的发生率。研究表明，肾素－血管紧张素系统（RAS）激活在心房颤动（房颤）的发生和维持中发挥重要作用，应用ACEIs和ARBs阻断RAS可逆转心房重构，减轻间质纤维化，使房颤持续时间缩短。此外，ACEIs或ARBs还可能通过抑制交感神经活性、抗炎、抗氧化及对离子通道的直接作用等途径发挥其抗心律失常作用。一些随机对照试验结果表明，ACEIs和ARBs可以预防房颤电转复后的复发。一项入选了11项随机对照试验、共56,例患者的荟萃分析显示，应用ACEIs和ARBs可使房颤总体危险下降28％，其中心力衰竭、心肌梗死后左室功能不全及高血压左室肥厚患者的获益最大[2]。此外，动物实验也提示ACEIs或ARBs可能通过逆转心房电重构和结构性重构预防房颤的发生。
我们的研究[4]表明，厄贝沙坦能够有效预防犬心房快速起搏导致的心房有效不应期缩短及不应期离散度增加，使房颤诱发率下降，提示ARBs可以有效地阻止心房电重构的发生。ARBs通过降低血压、减轻左室肥大、减轻心力衰竭和降低B型钠尿肽水平从而全面预防房颤的发生。ESH／ESC高血压指南中指出，房颤是ARBs的适应证之一，ARBs是复发房颤首选的抗高血压药。
关于ARBs对房颤一级预防的研究中，LIFE和VALUE研究显示ARBs治疗后新发房颤率低于β受体阻滞剂和钙拮抗剂。SOLVD、CHARM和Val-HeFT研究显示，ARBs治疗后新发房颤率低于安慰剂。关于ARBs对房颤二级预防的研究中，ARBs对房颤复发的预防作用优于安慰剂和钙拮抗剂。我们近期的研究显示，RAS抑制剂对房颤相关的心房钾电流及房颤病理基质－心房纤维化均有明显影响，从而可能从一定程度上降低房颤发生风险[3,4]。此外，对于无心脏手术病史的患者而言，ACEI及ARB与低心室率存在相关关系。
三、醛固酮受体拮抗剂与心房颤动动物实验表明，醛固酮受体拮抗剂能够预防心肌纤维化，对室性及房性心律失常均有一定的预防作用[5]。依普利酮可以抑制快速心室起搏犬心力衰竭模型房性心律失常的发生。RALES研究将例心力衰竭患者随机分为安体舒通组和安慰剂组，随访24个月发现安体舒通可以降低猝死发生率29％，降低总死亡率30％。评价选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮的EPHESUS研究入选了例急性心肌梗死后心力衰竭患者，在心力衰竭标准治疗的基础上随机分为依普利酮组和安慰剂组，随访16个月后结果显示应用依普利酮组使猝死发生率下降21％，总死亡率下降15％[6]。
四、血管紧张素－(1～7)与心房颤Ang-(1～7)是一个心脏保护肽，血浆Ang-(1～7)水平在卡托普利或厄贝沙坦治疗后升高[7,8]。Loot等[9]的研究，为冠脉结扎后的大鼠持续注射Ang-(1～7)8周，可保护左室功能，逆转心脏重构，缩小心肌细胞体积。Ferrario研究团队发现冠脉结扎后以氯沙坦阻滞AT1受体可提高心脏Ang-(1～7)水平并改善心功能[10,11]，血浆Ang-(1～7)升高和逆转心脏重构相关。提示Ang-(1～7)加强心梗后ARB对心功能及心室重构的改善作用。Ang-(1～7)的抗心律失常作用已被发现，有研究指出，Ang-(1～7)可充当缺血再灌注过程中的抗心律失常因子[12]。DeMello等[13]报道，Ang-(1～7)可通过激活钠泵发挥抗心律失常作用。在本研究中，心房起搏同时给予Ang-(1～7)可预防起搏诱发的ICaL和ITO电流密度下降，并使心房肌细胞APD保持频率适应性。但Ang-(1～7)仅使Kv4.3mRNA表达恢复，未能预防起搏后ICaLα1CmRNA下降。有关Ang-(1～7)对ICaLα1CmRNA的影响未见文献报道，Ang-(1～7)对ICaL电流的影响机制有待进一步研究。
代建军等[14]应用急性分离单个犬心房肌细胞，采用全细胞膜片钳方法记录细胞膜快速延迟整流钾电流(Ikr)、缓慢延迟整流钾电流(Iks)、超快速延迟整流钾电流(Ikur)及短暂外向钾电流(Ito)，观察了Ang-(1～7)及AngⅡ对犬心房肌细胞外向钾通道电流的作用，结果显示1μmol/LAng-(1～7)可抑制Ikr、Iks，增加Ito，对Ikur无明显影响；0.5μmo/LAngⅡ可增加Ikr、Iks，抑制Ito，对Ikur无明显影响。从而得出结论，AngⅡ可能通过对外向钾电流的影响促进AF的心房电重构，Ang-(1～7)作为AngⅡ内源性拮抗剂，可拮抗AngⅡ的电生理作用。
五、直接肾素抑制剂阿利吉仑与心房颤动阿利吉仑是高选择性的RAAS抑制剂，并不影响缓激肽或P物质的代谢，所以没有ACEI引起咳嗽或血管性水肿的不良反应。阿利吉仑的不良反应与ARB相当，甚至与安慰剂一样。其在肝脏疾患的患者中有很好的耐受性。Vaidyanathan等[15]研究比较了阿利吉仑mg剂量对轻、中、重度肝损伤和健康受检者的安全性和药代动力学。结果显示，阿利吉仑引起的肝损伤和健康受检者无显著差异，肝损伤的严重性也无相关性，不影响它的药代动力学。肝脏疾病患者服用阿利吉仑也不需要剂量的调整。尽管阿利吉仑安全性较好，但它对肾功能、心力衰竭和糖尿病患者血清钾水平的影响还有待研究。阿利吉仑和ACEI或ARB联合治疗对RAAS完全抑制的潜在危害需要谨慎地评价，特别对肾素依赖性的血压和肾功能不全的情况，如接受环氧化酶抑制剂、肾动脉狭窄和麻醉的患者[16]。
心房RAAS系统的激活在AF的病理生理学中发挥重要角色，肺静脉和左心房是AF起源中重要的触发器和作用物，一项关于直接的肾素抑制剂－阿利吉仑，对肺静脉和左心房的致心律失常活性和电生理机制影响的研究[17]，在给予阿利吉仑前后（0.1,1,3,10μM）用一般的微电极记录离体的兔肺静脉和左心房组织动作电位和收缩性，在给予阿利吉仑前后（3μM），应用整体细胞膜片钳和荧光比技术，研究单个离体的肺静脉和心房肌组织的离子电流和细胞内初期钙变化。阿利吉仑（0.1,1,3,10μM）以浓度依赖性方式（6，10，14和17％）减少肺静脉代谢率和减少肺静脉舒张力，这样能减弱约μM的L-NG硝基精氨酸甲酯的存在。阿利吉伦能诱导肺静脉传出阻滞，减慢无规则的肺静脉活动。阿利吉仑增加肺静脉和左心房的收缩性，这一作用可被0.1μM的兰尼碱所消除。阿利吉仑（3μM）减少肺静脉和左心房心肌心肌细胞L型钙电流但是增加反式Na+／Ca2+交换电流、细胞内钙瞬变和肌浆网钙瞬变，应用肾素、氯沙坦或者AngⅡ预处理不能改变阿利吉仑肌浆网钙流量的效果。总之，阿利吉仑通过直接的扩张血管特性和增强心肌细胞收缩力效应减少肺静脉致心律失常活性。这些研究可能提示阿利吉仑潜在的抗心律失常和抗心衰作用。
六、抑制RAAS抗心房重构以预防和治疗心AF动策略RAAS抑制剂主要包括ACEI、ARB、醛固酮受体拈抗剂及直接肾素抑制剂。研究提示：ACEI通过阻断AngI转化成AngⅡ的途径，显著降低循环中或心脏局部的AngⅡ水平，从而减轻AngⅡ的促重构作用[18]。ARB在改善AF的易感性和重构方面表现出和ACEI同样的效果。大规模的队列研究发现，ARB治疗的心力衰竭、高血压或心肌梗死患者中，其AF的发生率明显减少[19]。但最近的研究表明：尽管ARB药物可以降低心脏术后AF的发生率，但是和对照组没有明显差别，仍需大量前瞻性研究澄清ARB药物真正效果[20]。Komasu等[21]联合ACEI和他汀类药物在阵发性AF和持续性AF中应用，发现该方法可以阻止心房结构重构，增加AF电复律效果，同时还可以防止AF的复发。特别是观察到使用该药物没有产生严重并发症，并在日本强烈推荐联合用药治疗AF以提高药物效果降低不良反应。抑制RAAS对防止AF发生或预防复发有显著作用。1份对心力衰竭、高血压或心肌梗死后患者使用RAAS抑制剂治疗的荟萃分析显示，ACEI和ARB可以使这些患者初发AF事件的危险减少18％，其中在心力衰竭患者中效果最为显著，可以使初发AF事件的危险减少43％。并且ACEI的保护作用优于ARB[2]。值得注意的是，在Val-HaFT(ValsartanHeartFailureTria1)中发现[22]，对于已使用ACEI的患者，加用缬沙坦可进一步降低AF的发生。提示ACEI和ARB的联合应用将会使更多心力衰竭患者从减少AF事件中获益。醛固酮拮抗剂及DRI在预防及治疗AF方面可能同样具有较大的潜力。
参考文献（略）医师简介
李广平
医院
主任医师、教授、博士生导师
现任天津心脏病学研究所所长,医院心脏科主任。任国务院学位委员会学科评议组成员、中华医学会心电生理和起搏分会常务委员、中华医学会心血管病学分会委员、中国医师协会心血管内科医师分会常务委员、中国医师协会心律学专业委员会常务委员、中国医师协会介入医师分会委员、中国医师协会内科培训专业委员会委员、中国心力衰竭学会主任委员、中国心电学会常务委员、中国心律学会委员、中国高血压联盟理事、北美心律学会（HRS）会员、欧洲心律学会（EHRS）会员、亚太心律学会（APHRS）会员。完成科研课题30余项，获各级科技进步奖6项，发表论文余篇，在国际知名杂志发表SCI收录文章40余篇，出版学专著40余部。
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