?马长生教授
撰写
马长生（首都医科医院心脏内科中心）
编辑
邢辰
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心房颤动（房颤）是临床最常见的心律失常之一，研究显示，房颤总体人群患病率约为0.95%。该疾病以心房快速无序的收缩为特征，增加心力衰竭、卒中及猝死等风险，是全球心血管疾病领域面临的严峻挑战。
房颤的发病具有明显的遗传倾向性。研究发现，与无房颤家族史的个体相比，合并房颤家族史的受试者发生房颤的风险增加2.17倍。目前观点普遍认为，临床中常见的散发性房颤是在结构性心脏病变的基础上由遗传因素和环境因素共同作用所致，是多基因、多因素型房颤。而家族性房颤是一种特殊类型的房颤，该疾病的遗传模式符合孟德尔遗传定律，具有明显的家族聚集性。
自年单基因遗传的房颤病例首次被报道开始，在过去的几十年里，多种致病基因相继被识别，我国也陆续报道了家族性房颤的相关病例。目前以精准医疗为导向的基因诊断正逐步走入临床，其中对房颤特定突变基因的研究使我们可以从基因水平了解其发病基础，为该疾病的精确诊疗提供了新的视角，正确识别相关基因突变将有助于遗传性房颤的早期诊断与治疗。
近年来，房颤作为一种离子通道病的观点逐渐得到重视，各种离子通道相关基因变异是导致遗传性房颤的首要原因。年，陈义汉教授通过对我国的一个家族性房颤家系进行分析，确定其房颤为编码IKs通道α亚基的KCNQ1基因突变所致。Yang等对我国28个家族性房颤家系中的钾离子通道相关蛋白进行基因测序后发现，钾离子通道相关KCNE2基因的R27C突变亦与房颤发病相关。对日本一家族性房颤家系进行基因检测后发现，编码钠离子通道α亚单位的SCN5A基因错义突变体MT是家族性房颤的潜在致病基因。上述突变可改变心房肌细胞的电生理特性，延长或缩短动作电位时程，增加心房对心律失常的易损性。
非离子通道遗传变异也可作为家族性房颤的致病原因。研究提示，在孤立性房颤患者中存在着编码缝隙连接蛋白40的相关变异，Q49X变异可使细胞内转运功能障碍，细胞间缝隙连接形成减少，导致心房丧失正常的电机械耦联，增加心房内折返可能。近期研究显示，编码血浆心房利钠肽（ANP）的NPPA基因相关变异也与房颤发病相关，此类突变可能与缩短相应心房肌细胞的单向动作电位时程及有效不应期有关。Gu等报道了家族性房颤中编码GATA结合蛋白基因的YF和CG突变。据推测，GATA5相应基因变异可导致肺静脉肌袖处心肌细胞结构及功能异常，增加局部细胞自律性从而诱发房颤。
如何在已知遗传背景的条件下指导疾病的诊疗是精准医疗的重点。Tada等构建了一种包含12种单基因多态性的遗传风险评分，以预测患者未来发生房颤及卒中的风险。KCNA5基因的EX无义突变是家族性房颤的致病基因之一，该突变可使Ikur通道功能丧失。相关研究者发现，在体外模型中使用庆大霉素后，具有完整结构的Kv1.5通道蛋白表达水平明显改善，Kv1.5通道功能得到部分纠正，该研究标志着房颤的基因治疗已初现曙光。Olson等报道了首例在已知遗传背景下进行的射频消融的病例，术者仅针对触发灶进行局部消融便取得了良好效果。据推测，该患者由于ABCC9基因的突变削弱了KATP通道在维持心电稳定性中的作用，局部消融后阻止了突变基因与心房之间的心电联系，术后随访2.5年，患者无再复发心动过速。
家族性房颤的基因组学研究硕果累累，这为深入阐明房颤的分子机制提供了新的理论基础。目前我们面临的挑战主要是如何将基因组学的研究成果加以转化，为指导房颤个体化治疗提供理论基础。令人兴奋的是，房颤的基因治疗以及遗传背景下的消融治疗等已取得初步进展，相信不久的将来会实现房颤治疗策略的革命性转变。
制版编辑：宋亚波｜
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