1心房颤动的发生机制
心房颤动的发生机制研究已久,目前比较公认的三大学说是:局灶激动学说、自旋波折返学说、主导折返环伴颤动样传导学说。最近研究发现心房颤动的发生与遗传因素、心脏自主神经改变和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活有关。
1.1遗传因素
遗传因素主要在家族性心房颤动和孤立性心房颤动中表现明显,研究表明父母患心房颤动者,子女心房颤动发病率增加1.85倍,家族心律失常发生率可能增加40%。家族性心房颤动与KCNQl基因的变异相关,KCNQl基因的变异导致钾离子通道改变,从而强化心房复极,缩短动作电位时程诱发心房颤动。此外,KCNA5基因的失功能性基因变异导致延迟性钾离子的减少也可激发心房颤动。综合性杂合子变异SCN5A在一个家族性心房颤动中被发现,研究已表明SCN5A的功能获得性变异与心房颤动的激发有关。缝隙连接蛋白CX40、CX43系列的基因突变,SCN5A基因和全基因组学研究发现的ZFHX3、KCNN3等基因突变与心房颤动的发生均密切相关;随着基因遗传学的研究深入,目前已经建成了心房颤动易感基因图谱。
1.2自主神经的改变
心脏自主神经包括外源性自主神经和内源性自主神经,心脏神经丛是心脏外源性和内源性自主神经的协调中枢,自主神经的调控平衡对维持正常心电起重要作用。研究表明心房颤动的发生与迷走神经和交感神经兴奋有关,刺激迷走神经可降低心房有效不应期,迷走神经受刺激后迷走神经节后神经纤维末梢释放乙酰胆碱,乙酰胆碱与心房M2受体结合,通过耦联G蛋白,激活乙酰胆碱依赖的K+通道和抑制Ca2+通道电流,从而缩短有效不应期。由于迷走神经末梢分布密度及心房乙酰胆碱受体密度不同,导致神经对心房不同部位有效期影响不一致,因而使有效期离散度增加。此外,慢性交感神经过度刺激能增加纤维母细胞增殖和促进心脏重构。炎症因子与氧化应激参与心房重构,心房颤动相关重构可导致自主神经兴奋性增强,增加心房颤动时心房的易损性,自主神经系统又可通过调节心房放电促进心房颤动的发生和维持。在Jayachandran等动物实验研究中,增加心房电刺激的频率可以导致自主神经结构重构,认为与交感神经的活性及异质性增加有关。低强度颈迷走神经干刺激能够预防和逆转心房快速起搏所引起的心房重构和抑制迷走神经高度兴奋所诱发的心房颤动,提示低于阈上刺激的强度刺激迷走神经,抑制心房局部兴奋性,可以预防或降低心房颤动的发生。国内研究证实快速电刺激诱发心房颤动与心房急性重构有关,心房颤动时心房碎裂电位增加与高频刺激引起的神经节活动和心脏自主神经重构增加有关,多数实验表明自主神经的改变与心房颤动的发生与维持密切相关。
1.3肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活
大量的研究已经表明肾素-血管紧张素系统的激活可以诱发心房颤动,血管紧张Ⅱ通过与血管紧张素Ⅱ受体结合发挥生物效应和刺激肾上腺皮质分泌醛固酮。血管紧张素Ⅱ也可引起心脏电传导不均一,心房有效不应期缩短,引起心房电重构。国外研究发现心房颤动患者心房组织血管紧张素Ⅱ1型受体下调而血管紧张素Ⅱ2型受体上调,间接说明了心房颤动患者心房组织中血管紧张素Ⅱ的浓度增加。血管紧张素Ⅱ与血管紧张素Ⅱ受体结合后促使转化生长因子β1合成,从而激活丝裂原活化蛋白激酶Erk1/Erk2引起心房纤维化和心肌细胞肥大,导致心房结构重构。血管紧张素Ⅱ还可以使醛固酮分泌增加,激活炎症反应,心脏的炎症反应导致心肌细胞凋亡,心肌纤维化,促进心电重构及结构重构可诱发心房颤动。肾素-血管紧张素-醛固酮系统通路基因的多态性与心房颤动遗传易感性具有相关性,有研究发现在中国汉族人群中,AGT基因MT的多态性与心房颤动发生风险增加有一定关系,目前临床上血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂已经成为心房颤动的上游治疗药物。
2心房颤动的维持机制
2.1心房重构
心房重构是心房颤动维持的主要机制,心房重构包括电重构和结构重构。心房颤动的反复触发及刺激导致心房电重构,电重构形成主要由于高频心房率导致心房肌细胞内钙离子超载,从而下调L型钙通道减少钙离子内流,并上调内向整流钾通道和具有持续活性的乙酰胆碱依赖钾通道,增加外向钾电流,导致动作电位时程缩短,使折返更加稳定,从而增加心房颤动发生的敏感性,细胞缝隙连接等参与了心电重构,其中连接蛋白的基因CX40相关的P88S、A96S、F及与CX43相关的P88S、A96S、F和LM等变异,导致心肌细胞缝隙连接异常,而抑制了心房的正常电传导。心房颤动的发生不仅可以导致心电重构,也可以导致心房结构重构。心房结构重构在宏观上主要表现为心房的增大、心肌数量的变化和纤维结缔组织增多。心房结构重构在超微结构上的改变主要表现为:细胞大小增加、核周围糖原积累、连接蛋白表达改变、肌小节中心消失、线粒体形态的改变、核染色体同缘性分布、肌质网断裂、结构细胞蛋白的改变等。心房基质可发出子波,使心房颤动不依赖触发灶的异常电活动传导,导致心房颤动持续,对于部分慢性心房颤动,射频消融难以完全消除心房多处折返终止心房颤动,从而导致心房颤动易复发。微小RNA的表达异常与心房重构密切相关,Kumarswamy等发现,在心力衰竭患者,miR的表达下调导致转化生长因子β1和胶原蛋白的增加,从而促进纤维化和心房重构。
2.2氧化应激与炎症
广泛的研究观点认为氧化应激及炎症等相关因素促进细胞凋亡或心肌纤维化等导致心房电重构及结构重构,从而促使心房颤动的发生和持续。参与心房颤动发生相关的炎症因子及生物标志物包括:肿瘤坏死因子α、C反应蛋白、白素-2、白介素-6、白介素-8、基质金属蛋白酶、内皮素、髓过氧化物酶等。其中内皮素1与其受体结合后,可使钙离子通道激活,从而导致心电异常;还可以使肾素-血管紧张素系统激活,引起心肌纤维化导致心肌重构,促使心房颤动发生及维持。髓过氧化物酶是一种含铁溶酶体,髓过氧化物酶可以催化次氯酸等氧化剂,除了直接引起氧化应激等氧化性损伤外,还间接激活核因子κB,参与免疫细胞的调节从而使肿瘤坏死因子α的产生增加,引起炎症反应。
2.3能量代谢重构
心脏能量代谢重构由vanBilsen等提出,包括脂肪酸摄取的改变、糖代谢的改变、线粒体功能紊乱。心房颤动时心房脂代谢障碍而糖代谢尚未完全代偿,导致脂质沉积和糖原堆积促使心房结构重构是心房颤动持续的重要机制之一。心房颤动时心脏的脂代谢主要表现为脂质的沉积、三酰甘油及脂肪分化相关蛋白增加。Lenski等动物实验不规则起搏乳鼠心肌细胞可导致细胞内钙离子浓度增加,钙调蛋白依赖蛋白激酶Ⅱ和腺苷酸活化蛋白激酶表达增加,磷酸化后影响下游脂代谢通路,心肌脂肪酸摄取增加引起细胞内脂质沉积。研究显示脂肪酸可通过被动扩散进入心肌细胞,脂肪酸供应超过心肌细胞氧化能力转化为三酰甘油、磷脂等脂质成分,造成心脏脂毒性。心脏代谢重构的核心调节因子过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)可促进脂肪代谢,在心房颤动兔模型中PPARα的mRNA和蛋白表达水平均明显降低,可能是心脏脂质累积的重要因素之一。有研究认为非诺贝特可通过PPARα途径减少循环生化代谢产物和腺嘌呤核苷酸的含量,降低糖原与脂滴的累积从而抑制心房代谢重构。有研究显示心房颤动患者左房心肌组织中糖原含量较窦性心律者增加,可能与葡萄糖转运体葡萄糖转运蛋白4在总表达量和膜转运之间比例失调有关。肾上腺β3受体的激活与心脏代谢重构有一定关系,研究显示在兔心房颤动诱导模型中,肾上腺β3受体明显上调,心房有效不应期缩短,从而增加心房颤动诱导率,同时三磷酸腺苷减少引起腺嘌呤核苷酸总量下降。在心房颤动兔模型中,线粒体DNA含量减少和呼吸链活性降低,线粒体活性相关转录因子表达下降,包括过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α、核呼吸因子1等,表明肾上腺β3受体激活可通过影响线粒体代谢途径促使心脏代谢重构。心肌的微观重构线粒体的改变导致能量代谢异常是心房颤动持续的重要因素,通过改善心肌能量代谢治疗心房颤动可能是值得未来探讨的话题。
3结语
综上所述,遗传因素、肾素-血管紧张素系统的激活、氧化应激与炎症、自主神经的失调、能量代谢重构等均参与了心房颤动的发生及维持,为心房颤动的预防和上游治疗拓展了理论基础。虽然目前对心房颤动的认识涉及各个方面,在治疗上射频导管消融等科手术取得了良好的效果,但是如何更有效地预防心房颤动的发生和对心房颤动的治疗等关键性问题尚未完全解决,需要后续进一步的研究认识。
文献来自心血管病学进展年9月第38卷第5期
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