心房颤动相关的心肌重构的分子机制研究
Molecularmechanismofmyocardialremodelinginatrialfibrillation
梁艳艳，戴秋艳*
(上海交通医院心内科，上海)
摘要：心房颤动作为常见类型的心律失常，其发病率随着年龄的增加逐步升高。心房颤动除影响患者生活质量外，还会引起包括肺栓塞、脑卒中、心肌梗死等多种严重临床并发症，直接危及患者生命。目前，心房颤动发生、发展的分子生物学机制尚未明确，其病理生理机制十分复杂，多种途径相互关联、相互影响。本文综述与心房颤动发生相关的心肌重构中的钙离子相关信号途径、细胞内氧化应激水平及基质金属蛋白酶相关途径的分子机制研究。
关键词：心房颤动；分子机制；心肌重构
以下内容为节选心房颤动(又称房颤)是临床上较为常见的心律失常类型，其特征主要表现为心房的高频兴奋，导致心房收缩不同步和心室兴奋不规则。流行病学研究显示，全球范围内共有房颤患者万人，其中男性万，女性万，发展中国家的发病率及患病率高于发达国家[1]。房颤可见于各个年龄段，但是老龄化却是影响房颤发病率的独立危险因素，随着年龄增长房颤的发生率不断增加，75岁以上人群房颤的发生率可达10%。我国流行病学研究显示，我国房颤的总体患病率为0.77%，标准化后为0.61%[2]。房颤的发生与高血压病史、冠状动脉病变、心肌病、瓣膜病、心力衰竭、先天性心脏病、肺动脉栓塞、甲状腺功能亢进等多种病因有关，与饮酒、精神紧张、水电解质紊乱、严重感染等有关[3-4]。目前，房颤没有统一的分类标准，一般按持续时间可以分为阵发性房颤、持续性房颤和永久性房颤。通常认为阵发性房颤指能在7d内自行转复为窦性心律者，一般持续时间小于48h；持续性房颤指持续7d以上，需要药物或电击才能转复为窦性心律者；永久性房颤指不能转复为窦性心律或在转复后24h内复发者。按照病因可分为瓣膜性房颤、非瓣膜性房颤和孤立性房颤。房颤会引起血流淤滞、血管内皮功能障碍及高凝状态，形成血栓，出现心肌梗死、脑卒中及动脉硬化等心血管并发症[5]。
1Ca2+相关信号通路异常
依据房颤的电生理学基础理论，由于机体肾素-血管紧张素(RAS)系统激活或者甲状腺功能亢进等原因引起β肾上腺素受体数量上调，使肾上腺素能神经占优势的心房对交感系统儿茶酚胺的反应性和敏感性增加，从而导致心房肌向心室肌的电传导冲动异常，表现为在一个心肌电传导的周期里，外向电流Ca2+的迅速超极化，导致心肌细胞自律性改变[7]。目前认为，钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)是调节心肌Ca2+电流的重要分子靶点，其结构和功能异常是诱发心肌电活动异常和房颤的重要原因之一。
2细胞内ROS水平增高
CaMKⅡ对下游离子通道蛋白的磷酸化是心脏电传导活动过程中的关键，同时其还受到心肌细胞内氧化应激(活性氧，ROS)水平的调控。有文献报道，氧化型CaMKⅡ可以诱导急性心律失常，同时触发EAD和DAD[16-18]。
线粒体是产生自由基的主要场所，大量的ROS产生对于细胞的新陈代谢有着重要作用。在心肌缺血以及房颤等发生过程中，细胞内ROS水平会异常增高，过度的ROS生成使心肌细胞中的蛋白激酶、离子通道以及结构蛋白都发生不同程度的氧化还原反应，改变其生理状态结构和功能。除了线粒体，还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶是ROS另一重要来源，NADPH活性增高与房颤发生密切相关。心肌过表达NADPH氧化酶被认为是导致心肌线粒体损伤和细胞凋亡的重要原因[19]；而斑马鱼模型试验提示，过表达NADPH氧化酶会出现致心律失常表型，且这一表型出现与ROS介导的CaMKⅡ活化有直接关系[20]；血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导房颤的模型中可以观察到ROS大量增加和CaMKⅡ磷酸化激活，然而NOXp47敲除小鼠上述现象消失，同时房颤也明显减轻。另外，芹菜素可以明显抑制快速心房起搏家兔模型心脏NADPH氧化酶的表达，同时大幅
改善房颤诱导心肌电重构[21]。
3MMP表达增加
MMP属蛋白酶家族，通过与锌结合后对细胞外基质进行分解，是一种能降解心脏细胞外基质的蛋白水解酶家族[27]。因此，这些酶在心肌纤维化中起着重要的作用[28]，而心房纤维化与房颤的发生关系密切[29]。MMP正是通过调节细胞外基质的途径参与心房纤维化的发生发展。其中，MMP-1主要负责降解结构或纤维胶原(Ⅰ型和Ⅲ型)[30]。小鼠试验表明，心肌MMP-1的长时间表达可导致间质胶原的丢失以及左心室扩张和心脏肥大[31]。房颤患者心房组织中MMP-1信使RNA的表达显著高于对照组。由此推测，MMP-1在房颤的心房纤维化中发挥一定作用。通过对MMP-2的荟萃分析发现，无论在蛋白水平还是基因水平，升高的MMP-2都与房颤的发生风险显著相关。与对照组相比，尽管房颤组的MMP-9水平也显著升高，但存在偏倚[32]。最近研究发现，房颤患者MMP-28明显高于窦性心律患者，并且MMP-28水平与左心房直径相关。
4总结
目前大量研究不断探索房颤的心房重构发生、发展及维持机制。心房重构是房颤发生的初始阶段，随着进展引起不可逆性心肌和心血管病变发生，是最终导致心律失常加重和心力衰竭重要因素之一。因此，在房颤发生的早期，针对心房重构给予必要的治疗和干预，针对不同的分子靶点开发新药和开发新的治疗方法，可能有助于减少房颤发病率，减轻房颤引起严重临床并发症，延缓房颤向慢性心力衰竭的进展，从而减少房颤患者的死亡率，同时减轻与该疾病相关的国家公共卫生的经济负担。
作者简介：梁艳艳，医学博士，研究方向：心肌肥厚与心肌重构。
通信作者：戴秋艳，主任医师，教授，博士生导师。研究方向：高血压、冠心病及心衰的诊断及药物治疗。
基金项目：国家自然科学基金项目()。
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