作者：井然郭雪原夏时俊常三帅李景业卢尚欣杜昕董建增马长生
文章来源：中华医学杂志,,96(26)
摘要1目的通过对北京地区心房颤动(简称房颤)患者的多中心前瞻性研究，了解房颤患者缺血性脑卒中后长期口服抗凝药治疗现状。
2方法
本研究纳入中国房颤注册研究(CAFR)自年10月至年5月注册登记的非瓣膜性房颤患者，筛选出例在随访过程中发生缺血性脑卒中的患者，医院等级进行分组，统计和分析房颤患者卒中后口服抗凝药使用情况及影响因素。
3结果
房颤患者卒中后12个月内整体口服抗凝药使用率为27.71%，脑卒中后6个月及12个月时口服抗凝药使用率分别为22.11%，15.26%。本研究中例患者(78.42%)医院，82例患者(21.58%)医院，其中医院患者口服抗凝药使用情况(32.66%)医院(7.32%)。多因素分析显示既往有心衰病史与口服抗凝药使用率相关(OR1.,95%CI1.～3.，P＝0.)。
4结论
此次研究数据提示我国北京地区房颤患者卒中后口服抗凝药情况较前好转，但仍偏低。医院用药情况医院，既往心衰病史可影响该类患者的口服抗凝药使用。
近年来，全球的心房颤动(简称房颤)患病率呈显著上升趋势，近期流行病学调查结果显示房颤患病率达1.48%以上[1]，卒中是房颤最重要也是危害最大的并发症，根据Framingham研究，非瓣膜病房颤患者发生脑卒中风险是正常人的5.6倍[2]。我国房颤患者卒中发生率在12.1%～24.15%之间[3]。房颤相关性脑卒中较其他类型卒中的病死率、致残率更高，并延长住院日[4]。口服抗凝药是房颤患者卒中预防的重要策略，早在年美国心脏协会(AHA)/美国心脏病学会(ACC)/欧洲心脏病学会(ESC)房颤管理指南就已提出根据卒中危险分层评估房颤患者血栓栓塞事件风险，给予相应的口服抗凝治疗预防栓塞事件的发生。
针对房颤患者脑卒中后药物的使用情况描述较少。年中国卒中医疗质量评估(ChinaQUEST)注册研究[5]显示当时我国房颤合并缺血性脑卒中患者口服抗凝药的使用率仅为20%，此后鲜见有关我国这一房颤亚组人群的口服抗凝药物使用情况的报道。本文对北京地区多医疗中心的房颤患者进行回顾性调查，并分析其卒中后长期口服抗凝治疗状况及影响因素。
对象与方法
1对象本研究的研究对象来源于中国房颤注册研究(CAFR)中自年10月至年5月注册登记的患者。CAFR是一项在北京32家医院进行的房颤患者的多中心、前瞻性注册研究。纳入了经心电图或24h动态心电图明确诊断为房颤、有影像学(CT或MRI)证实的缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作(TIA)，且年龄≥18岁的患者例。排除瓣膜性房颤、既往行射频消融术、已行左心耳封堵术患者/存在华法林等口服抗凝药禁忌证的患者。所有患者均签署知情同意书。本研医院伦理委员会批准(D00)。
2数据收集每例患者在缺血脑卒中急性期纳入本研究后，每半年随访一次。一般基线资料及既往史由注册登记时记录，随访过程中的用药情况等相关信息通过电话、门诊或诊疗记录随访获得。
3相关定义阵发性房颤[1]定义为房颤发作持续时间≤7d，通常不超过48h；非阵发性持续性房颤为房颤连续发作7d，可使用药物或电复律方法使其恢复并保持窦性心律，或经上述治疗仍不能维持窦性心律者。出血史：包括颅内出血、关键部位或重要器官症状性出血、出血导致血红蛋白下降20g/L以上或需要输注2U及以上红细胞的大出血及有明显临床症状或隐匿性出血史。教育程度低者指学历在小学及以下者。抗凝药物指华法林及新型口服抗凝药，其中新型口服抗凝药包括达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班；抗小板药物包括阿司匹林、氯吡格雷。
4数据分析本研究采用SPSS23.0统计软件，正态分布的计量资料以±s表示，并采用t检验分析；计数资料以频数(n)或百分率(%)表示。计量资料使用非配对t检验或曼-惠特尼U检验分析，计数资料的比较采用χ2检验进行分析。使用Logistic回归分析影响房颤患者卒中后口服抗凝药使用的影响因素。在进行单因素分析后，使用多因素分析对年龄、性别及在初次单因素分析时认为具有统计学意义的变量进行校正分析。当双侧P0.05时，认为差异有统计学意义。
结果
1各组患者一般资料比较本研究共纳入了例患者。其中阵发性房颤患者例(49.74%)，平均年龄为(70±10)岁，44.47%为女性。教育程度低者占30.36%；与医院的患者相比，在非医院就诊患者具有如下特点：年龄较大[(74±8)岁比(69±11)岁，P0.]，教育程度低者偏多(57.32%比19.29%，P0.)，既往高血压(86.59%比68.79%，P＝0.)、高脂血症(36.15%比22.15%，P＝0.)、心力衰竭病史(41.46%比7.72%，P0.)者多，多为非阵发性房颤(50.00%比35.90%，P＝0.)，卒中风险评分CHA2DS2-VASc评分更高[(5.5±1.3)分比(4.5±1.4)分，P0.]。其他指标如身体质量指数(BMI)、医疗费用类型等两组间比较差异无统计学意义(表1)。
2抗栓药物应用情况房颤患者脑卒中后在12个月的随访过程中整体抗凝药服用率仅27.71%，40.00%的患者仅服用抗血小板药物治疗，而32.89%的患者甚至没有使用任何药物治疗。医院抗凝药的使用状况(32.66%)医院(7.32%)(P0.，表2)。
3房颤脑卒中后患者长期抗凝治疗状况房颤患者卒中后12个月整体口服抗凝药的使用率为22.71%，可见抗凝药随时间的延长用药率逐渐减少，随访6个月及12个月时的口服抗凝药使用率分别为22.11%，15.26%，可见抗凝药随时间的延长用药率逐渐减少。而这一规律在医院及非医院中同样可见(P0.01，图1)。
图1
房颤患者卒中后抗凝药物的长期应用情况
4影响房颤脑卒中后患者抗凝药使用情况影响因素的多因素分析(表3)Logistic回归分析后发现，既往有心衰病史[比值比(OR)2.，95%可信区间(CI)1.～4.，P＝0.]及患者医院(OR1.,95%CI1.～3.，P＝0.)与口服抗凝药使用情况相关。
讨论
脑卒中是房颤最重要也是危害最大的并发症，卒中/TIA也是房颤患者再发脑卒中的最强危险因素[6]，目前口服抗凝药是预防房颤患者脑卒中的主要途径。年发表的流行病学调查结果显示我国超过97%的房颤患者从不服用华法林[7]。全球抗凝剂登记研究(GARFIELD-AF)至年中国亚组数据[8]显示，仅28.7%的患者使用口服抗凝药，而有51.6%使用阿司匹林。本研究提供了目前北京地区房颤患者卒中后患者抗凝药的使用情况。
目前我国北京地区该类人群整体口服抗凝药使用率较之前有所改善[5,9]，尤其是在医院这一层次较为明显。一方面可能得益于医疗水平不断提高，另一方面得益于患者对房颤认知的不断增加。然而本研究发现尚有大量患者仅使用抗血小板聚集药物治疗，甚至未接受任何药物治疗，这种情况在非医院尤其明显。
于非医院就诊患者的年龄较大，既往高血压、心衰病史者多，其CHA2DS2-VASc评分及HAS-BLED积分均更高，提示非医院的就诊患者卒中风险较高的同时出血风险也偏高，可能一定程度影响了医师对抗凝药物的使用。医院间医生诊疗水平的差异也是影响因素之一。
此外，本研究显示医院的患者教育程度较低，教育程度低者对疾病认识的偏差也可影响房颤抗栓治疗的接受程度和依从性。Aliot等[10]调查显示医生的专业水平、房颤患者对疾病的认知，以及对二者间信息的沟通会影响房颤患者管理。
此次研究示未进行抗栓治疗患者较既往高[5]，考虑既往研究对象为因卒中入院的患者，病情相对较重，治疗规范，本研究中发生卒中即入组，若患者病情较轻仅于门诊治疗甚至未就诊，可一定程度影响规范治疗。
对房颤患者卒中后进行随访发现，随着时间延长，患者抗凝率显著降低，将医院及非医院口服抗凝药的使用情况与其对比，在卒中后12个月随访时，医院用药情况相对较好，提示患者口服抗凝药长期应用的依从性仍存在较大的提升空间。DeSchryver等[11]也发现22%脑卒中患者在随访1年时未继续服药。药物使用的便捷性是影响抗凝剂使用的重要因素之一。
缺血性脑卒中患者可有神经功能缺损情况，若梗死面积大导致肢体运动障碍或认知功能障碍增加了定期复诊及规律用药的困难；医院距离远，就医不方便等也一定程度的影响了抗凝药物的使用。我国患者大多使用华法林作为首选口服抗凝药，其需要定期反复监测INR值，不愿意频繁的进行INR监测(29%)成为影响患者口服抗凝药使用的主要影响因素[12,13]，近两年新型口服抗凝药的出现可能为抗凝药使用率增加及依从性改善的原因之一。新型口服抗凝药对于卒中的预防并不劣于华法林，药物相互作用少，且不需要定期监测，可能在一定程度上改善了房颤患者口服抗凝药物使用依从性[14,15]。
本研究中多因素分析后发现，除医院等级为房颤患者脑卒中后口服抗凝药使用情况的独立影响因素外，既往存在心衰病史与口服抗凝药使用率相关。房颤患者若合并心衰，会进一步影响房颤的发生和发展[16]，往往预后较差。房颤及心衰均为卒中的独立危险因素，心衰使年系统性栓塞风险增加4倍[17]，因此房颤合并心衰更容易引起医生及患者重视，从而影响口服抗凝药的使用。
本研究尚存在一定的局限性。对于使用华法林的患者应注意INR值的变化情况，由于患者的依从性不高，测定时间不一致，测定次数较多等原因，难以准确统计INR在治疗范围内的时间(TTR)，以评价华法林抗凝达标程度、评估患者出血风险及排除因INR值过高需停药处理的患者。入选的脑卒中患者可能为病情较轻的患者，会对结果产生影响。
总而言之，我国北京地区房颤患者脑卒中后口服抗凝药情况较前好转，但用药率仍偏低，仍有较大的提升空间。医院间用药情况存在差异，医院用药情况医院。而既往心衰病史也可能影响房颤患者卒中后的口服抗凝药使用。医生应及时学习相关指南更新内容，以提高疾病诊疗及管理水平；同时增进医患间疾病相关的信息交流，加强对患者的宣教，以促进患者正确认识及重视疾病，进一步改善我国房颤患者，尤其是房颤患者卒中口服抗凝药使用情况。
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