年12月28日，中国心血管健康联盟工作回顾与计划会议在苏州隆重举行。此次会议不仅回顾了年联盟在心血管疾病防治领域的各项工作，也梳理了各领域的进展。会议期间，《门诊》杂志有幸采访中国心血管健康联盟主席、中华医学会心血管病学分会主任委员、医院葛均波院士，请他就年AHA会上公布的PIONEERAF-PCI研究进行深入解读。
一直以来，临床医师通过临床研究和实践不断探讨心房颤动（下面简称“房颤”）合并冠心病患者PCI术后抗栓治疗策略如何优化，具体方案包括双联抗血小板治疗（DAPT）、三联抗栓治疗（DAPT＋OAC）、抗血小板单药联合抗凝治疗等。但临床情况复杂多变，影响房颤合并冠心病患者治疗策略的因素众多，如患者冠心病的类型、血栓风险、出血风险、支架类型等。因此，如何有效预防房颤相关的缺血性脑卒中，并且平衡抗血小板治疗相关的支架内血栓和出血风险，成为临床医师的重要课题。而PIONEERAF-PCI研究是首个比较利伐沙班和华法林治疗阵发性、持续性以及永久性非瓣膜性房颤（NVAF）患者PCI术后双联或三联抗栓治疗疗效与安全性的随机对照研究，为进一步揭晓房颤合并冠心病患者的最佳抗栓治疗策略提供了临床依据，是该领域里程碑式的一个研究。
一、房颤合并冠心病流行病学房颤是常见的心律失常之一，不同年龄段人群患病率从不到1％（＜60岁）至10％左右（＞80岁）。随着人口老龄化进程加快，房颤患者人群将继续快速增长。房颤是脑卒中的独立危险因素，房颤相关脑卒中的发病率和死亡率比其他潜在原因更为严重。年ESC心房颤动诊疗指南以及年AHA/ACC/HRS心房颤动患者管理指南明确指出，房颤患者的治疗应以抗凝治疗为基石，以防止发生血栓栓塞。与此同时，抗凝治疗策略应慎重选择，以使缺血性脑卒中和出血风险最小化。
急性冠状动脉综合征（ACS）是一种常见的严重缺血性心脏病。经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是ACS患者最常用的血运重建方式。研究显示，约有2.3％～37％的ACS患者伴发房颤。尽管两种疾病的症状有部分重叠，但由于涉及的内在发病机制不尽相同，所以药物治疗策略也各异。对于ACS患者，血栓栓塞事件常发生在动脉系统，主要激活血小板，因此PCI术后主要应用抗血小板治疗以预防血栓或缺血事件的发生。对于房颤患者，血栓形成机制是血液的涡流和凝血系统的激活，主要采用抗凝治疗。合并两种疾病的患者，原则上应联合抗凝和抗血小板治疗。
二、房颤患者PCI术后抗栓治疗现状目前，欧洲指南关于房颤患者PCI术后抗凝治疗方面的推荐，主要基于有限的回顾性、非随机性的观察性数据。美国胸科医师学会（ACCP）针对房颤患者PCI术后的抗栓治疗策略的推荐主要基于以下三点：（1）出血风险；（2）冠心病类型（ACS或稳定型心绞痛）；（3）植入支架的类型（药物洗脱支架vs.金属裸支架）。在预防房颤相关的缺血性和栓塞性事件方面，OAC虽然比DAPT更加有效，但是在减少支架内血栓形成风险方面，OAC却不如DAPT。关于房颤患者冠状动脉支架植入术后的Meta分析显示，三联抗栓治疗1个月内发生大出血事件为2.2％，1年内的大出血事件为4％～12％。并且，三联抗栓治疗的安全性和有效性却遭到了来自WOEST研究的质疑。
WOEST研究是一项非盲、多中心、随机对照研究，旨在比较长期服用OAC患者PCI术后服用氯吡格雷以及服用氯吡格雷＋阿司匹林在保证抗栓效果的同时减少出血风险方面的优劣性。结果显示，OAC＋氯吡格雷的出血事件（19.4％）低于三联抗栓治疗（OAC＋阿司匹林＋氯吡格雷）（44.4％）（HR＝0.36，95％CI：0.26～0.50，P＜0.）。WOEST研究的安全性与疗效结果如图1所示，与三联抗栓治疗相比，双联治疗显著降低出血和总死亡率，且血栓事件率相似。
图1.WOEST研究安全性与疗效结果图
三、新型口服抗凝药在抗栓治疗中的地位众所周知，房颤患者在进行抗凝治疗时有出血的风险，但由于患者的不了解而产生医疗纠纷。因此，优化房颤患者PCI术后抗栓治疗策略首先要建立医患信任。此外，半个多世纪以来，维生素K拮抗剂（VKA）华法林一直是唯一的口服抗凝药。华法林作为房颤患者的常规抗凝治疗方案，其临床使用却受到诸多条件的限制，如：治疗窗口狭窄、胃肠道出血风险增加、与食物或其他药物存在相互作用、需频繁监测，导致患者依从性较差，也使得我国抗凝治疗中华法林应用率低。这些缺陷推动了具有疗效相似而安全性更高的新型口服抗凝药（NOACs）的诞生。
作为全球第一个Ⅹa因子抑制剂，利伐沙班（Rivaroxaban）于年6月成为在国内最早上市的NOACs，并于年获得NVAF卒中预防的适应证。ROCKET-AF研究结果表明，在平均CHADS2评分为3.5的NVAF患者中降低卒中、全身性栓塞、致命性出血和颅内出血风险，口服利伐沙班优于华法林。由于沙班类药物均为肝肾双通道代谢，因此对于肾脏负担较小。中度肾功能损伤（CrCl为30～49ml/min）的患者服用15mg利伐沙班的疗效和安全性与整体结果一致。
值得注意的是，ATLASACSTIMI51试验是NOACs中唯一在ACS人群中取得阳性结果的研究。结果显示，ACS患者在经DAPT治疗的基础上，服用低剂量（2.5mg，bid）利伐沙班与减少心血管死亡、MI和卒中风险相关，而致命性出血并未增加，如图2所示。虽然此低剂量在ACS患者中安全、有效，但是目前尚未评估低剂量的利伐沙班（2.5mg，bid）与DAPT联合用于预防房颤患者卒中或者全身性栓塞的效果。
图2.ATLASACSTIMI51试验研究结果
四、PIONEERAF-PCI研究为优化抗栓治疗策略提供临床依据临床治疗方案需要循证医学证据的支持，而这些证据主要来源于设计良好的大型临床研究。通过目前的研究可以推断，NOACs针对房颤合并冠心病患者PCI术后具有较高的应用价值。然而，目前NOACs在联合治疗中的有效性和安全性还缺乏大规模循证医学证据的支持。基于WOEST和ATLASACS2-TIMI51试验，研究者又针对利伐沙班开展了一项非盲、随机对照、多中心临床研究——PIONEERAF-PCI研究，研究设计如图3所示。该研究旨在比较利伐沙班＋氯吡格雷（组1）、利伐沙班＋DAPT（组2）与传统三联抗栓治疗（华法林＋DAPT）（组3）用于房颤患者PCI术后抗栓治疗的安全性。主要安全性终点为：12个月时心肌梗死溶栓后大出血、小出血或需临床干预的出血事件。次级终点包括：主要安全性终点中的单个终点；主要心血管不良事件（心肌梗死，卒中或心血管死亡）复合终点；主要心血管不良事件或支架内血栓。
图3.PIONEERAF-PCI研究设计思路
随访12个月，三种治疗策略的临床显著出血发生率分别为16.8％，18.0％，26.7％，说明两种利伐沙班治疗策略均显著降低临床出血事件（图4A），且使用利伐沙班每治疗11～12例患者，可减少1例临床显著出血事件的发生。此外，与传统三联抗栓治疗策略相比，利伐沙班治疗策略显著减少ISTH大出血和临床相关非大出血，如图4B所示。
图4.三种治疗策略临床出血事件对比图
同时，三种治疗策略的主要心血管不良事件（心肌梗死，卒中或心血管死亡）发生率分别为6.5％，5.6％，6.0％（P＞0.05）（图5），说明疗效相当。另外，利伐沙班治疗方案可减少全因再住院率。总之，在PIONEERAF-PCI研究中，与传统三联抗栓治疗相比，两种利伐沙班治疗策略可显著改善安全性，且疗效相当。结合安全性和实践应用，与其他两种治疗方案相比，减少剂量后的“利伐沙班（15mg，qd）＋一种抗血小板药物”可能成为房颤患者PCI术后抗栓治疗的一种选择。
图5.三种治疗策略次级终点结果
此外值得一提的是，在接受《门诊》杂志采访过程中，葛均波院士特别提及了中国心血管健康联盟关于房颤中心和心衰中心的建设。葛均波院士指出，虽然中国心血管健康联盟成立时间仅为一周年，但是作为推动行业发展的第三方取得了不菲的成绩。其中，中国胸痛中心主要通过规范化培训来完善我国专业急救体系。而针对房颤和心衰患者来说，管理比诊疗有着更为重要的意义。建立房颤中心和心衰中心大数据后，运用现代化管理工具（如APP等）让患者参与到疾病管理中来，将起到不亚于胸痛中心发挥的作用。另外，APP可充分发挥基层医师的作用，让更多患者共享技术发展带来的成果。
医师简介
葛均波中国科学院院士医院主任医师、教授、博士生导师
医院院长，上海市心血管病研究所所长，医院心内科主任，复旦大学干细胞和组织工程中心主任。中华医学会心血管病学分会主任委员，中国医师协会心血管内科医师分会候任会长，中国心血管健康联盟主席，中国心血管医生创新俱乐部主席，美国心血管造影和介入学会理事会理事，美国心脏病学会国际顾问。END本文内容为《门诊》杂志原创内容转载须经授权并请注明出处。
门诊新视野｜转载请注明：http://www.yuhexiang.net/fclczz/3957.html
