医院神经内科何俐教授的演讲中，谈到了非瓣膜性房颤（NVAF）患者卒中二级预防的三大原则。
图为医院神经内科何俐教授
原则一：房颤卒中二级预防，应抗凝而不是抗血小板对于非心源性栓塞性缺血性卒中/TIA患者，口服抗血小板药物是预防脑卒中复发的基础。但是，对于NVAF合并卒中/TIA的患者，年AHA/ASA卒中和TIA二级预防指南指出，抗血小板作用有限，应当给予抗凝治疗。EAFT研究证实，在房颤卒中二级预防中，抗凝显著优于抗血小板治疗。该研究纳入既往3个月内发生TIA或小卒中（改良Rankin评分≤3）的NVAF患者（n=），平均随访2.3年，发现口服抗凝药物（主要是华法林）相比阿司匹林（mg/d）使主要终点事件减少40%，包括血管性死亡、非致死性卒中、非致死性心梗或全身性栓塞（P=0.），同时两组出血发生率均较低（2.8%/年vs0.9%/年），无统计学显著差异。此外，阿司匹林对比安慰剂不能显著减少卒中复发。何俐教授认为，抗凝用于房颤卒中二级预防获益的证据较为明确，指南也作出了相应推荐，临床上应依据指南，规范抗凝。原则二：大多数患者应在起病14天内启动抗凝关于何时启动抗凝治疗，何俐教授指出房颤相关缺血性卒中早期（14天内）复发风险达到8%，1年内为32.4%。从理论上来讲，卒中急性期启动抗凝治疗有助于减少早期卒中复发，但是还需要考虑到出血性转化的风险。AHA/ASA卒中和TIA二级预防指南在权衡减少卒中复发和出血风险之后，对抗凝治疗时机作出下述推荐：①对大部分卒中/TIA合并NVAF者，口服抗凝剂启用时间为有明显神经症状后14天内；②对出血性转化风险较高者，可推迟到14天后，包括大面积梗死、初始影像学检查提示出血转换、高血压控制欠佳、有出血倾向的患者。该指南推荐的时间点参考了EAFT试验结果，该试验中大约半数患者（43%）在起病后14天内启动口服抗凝药物治疗，有明确的获益。此外，观察更早启动抗凝治疗的研究没有得出阳性结果，例如HAEST试验发现，合并NVAF的缺血性卒中患者（n=）起病30小时内启动达肝素相比阿司匹林不能减少14天内卒中再发（8.5%vs7.5%，P=0.73）。原则三：NOAC启动时机应遵循「1-3-6-12原则」EAFT研究和HAEST研究均在年或更早开展，当时NOAC还没有问世。而之后的NOAC房颤卒中注册研究（例如RE-LY究、ROCKET-AF研究、ARISTOTLE研究）大多剔除了卒中起病7～14天内的患者。ENGAGEAF-TIMI48研究（依度沙班）则没有入选卒中起病30天以内的患者。因此这些研究无法为房颤卒中急性期NOAC的应用时机提供线索。到了年，发表于Stroke杂志的RAF前瞻性研究在房颤合并急性缺血性卒中患者（n=）观察了包括NOAC（利伐沙班、阿哌沙班、达比加群）、华法林和低分子肝素在内的抗凝治疗的最佳启动时机。
发现起病后4～14天启动治疗比更早或更晚启动治疗使缺血事件（卒中、TIA或全身栓塞）减少了57%（HR，0.43；95%CI，0.19～0.97，P=0.），同时不增加症状性颅内出血风险（HR，0.39；0.12～1.19；P=0.09），验证了既往关于14天内启动抗凝治疗的研究结果。
年，Stroke杂志刊出GioliaN等的研究，专门观察了NOAC用于房颤卒中二级预防的启动时机。这项前瞻性、开放式研究纳入了起病≤14天的60例心源性栓塞/TIA患者（n=60）。平均年龄71±19岁，基线NIHSS评分9分，基线时25例患者存在出血性转化，其中19例为小点状出血（HI1），6例为多个融合的点状出血（HI2）。在TIA起病后1天（范围1～3天），心源性栓塞起病后4天（范围2～6天）启动利伐沙班治疗（15或20mg/d）。结果显示，用药7天时无一例患者出现新的症状性出血性转化，3例患者发生无症状性HI1。在基线有出血性转化的患者中，80%患者（n=20）出血性转化无进展，20%患者（n=5）由HI1发展至HI2。这项研究给我们带来两点启示：①轻中度心源性卒中/TIA起病≤14天内启动利伐沙班抗凝安全、可行；②对于MRI提示基线有点状出血性转化者，早期抗凝并不会增加症状性HT的风险，且绝大多数患者出血性转化保持稳定，没有进展。年发表于KardiolPol的一项前瞻性真实世界研究探讨了根据卒中严重度分层来确定启动NOAC的时间。该研究纳入例NVAF合并卒中/TIA患者（平均年龄65.3岁，CHA2DS2-VASc评分4.16分），其中TIA、NIHSS≤4分、5～10分、10分的卒中患者分别在第1、3、5、9天启动利伐沙班治疗。结果显示，30天内无一例出血事件发生。24个月内发生25例出血事件（11.96%），其中2例（0.95%）为大出血事件，11例考虑与联用阿司匹林相关。24个月内卒中复发率为2.4%（n=5），TIA为1.43%（n=3）。这项研究一方面证实了根据卒中严重度确定NOAC启动时机的可行性，另一方面在真实世界中证明了房颤患者早期启动NOAC进行卒中二级预防获益明确，且出血风险较低。最后，何俐教授介绍了欧洲心律学会（EHRA）指南对NVAF患者卒中二级预防NOAC启动时机的推荐。该指南提出NVAF合并TIA、轻度（NIHSS8分）、中度（8～16分）和重度卒中（16分）应分别在起病后第1、3、6和12天启动NOAC，即遵循「1-3-6-12」原则。这一依据卒中严重度来确定NOAC启动时机的方法体现了分层化、个体化治疗的理念。小结不同于非心源性栓塞患者，心源性栓塞患者卒中二级预防应进行抗凝而不是抗血小板治疗。急性期启动抗凝的时机主要取决于梗死灶大小和卒中严重度，大多数患者应在起病14天内启动抗凝治疗。NOAC的启动时机可依据卒中严重度分层，采取「1-3-6-12原则」。真实世界研究不仅证明了NVAF合并卒中/TIA患者早期启动NOAC利伐沙班抗凝的安全性，也验证了EHRA指南中抗凝时机「1-3-6-12原则」在临床实践中的可行性。
编辑：李娜
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