心脏手术相关的急性肾损伤(CSA-AKI)是成人患者实行开胸心脏术后最常见及最重要的并发症，大大增加了患者的死亡率。在重症监护室的患者中，心脏手术导致AKⅠ的发生仅次于脓毒症引起的AKⅠ。澳大利亚乔治健康研究所的YingWang在年9月的《naturereviewnephrology》发表一篇综述，旨在探讨CSA-AKI定义，流行病学、风险因素、临床发展过程等，并介绍了关于应用AKI的新型生物标志物作为参考诊断手段，以及潜在的用途。同时，也分析了当前应用于心脏术后减少AKI发生的干预措施；并描述关于预防或治疗心脏术后相关的AKI随机对照试验的证据，探讨肾脏替代疗法的使用问题，包括心脏术后上机的时机、剂量以及治疗方式的选择，同时讨论心脏术后患者预后及肾功能恢复。
正文每年，世界各地会进行多于万例心脏手术，心脏手术相关的急性肾损伤（CSA-AKI）发生率从5％到42％不等。严重的CSA-AKI可使围手术期患者的死亡率升高3-8倍。
根据CRS于8年分类定义，CSA-AKI它可以被分类为1型心脏综合征（CRS），1型CRS是指心脏功能突然恶化导致AKI。尽管有这种心脏肾脏理论框架，目前的文献中对CSA-AKI的定义尚未达成共识。大多数研究人员使用AKIN的评价标准或者RIFLE评价标准，即为：风险，损伤，失功，衰竭，终末期肾脏疾病来定义AKI。这些标准基于患者血清肌酐及其变化水平（增加至少1.5倍基线）和尿量的减少（0.5ml/kg/h至少6小时）来评价肾功能情况（表1）。而在进行心脏手术的患者中，这些标准是有问题的，因为这些患者经常进行液体复苏，通常会有来自心脏肺动脉旁路（CPB）泵的液体负荷。因此，在心脏手术后应用AKIN和RIFLE标准，由于液体平衡导致的血清肌酐无变化而无校正，会导致AKI漏诊。KDIGO的AKI分期标准比RIFLE或AKIN标准在预测住院死亡率和监测AKI方面更敏感。这些标准基本上合并了RIFLE和AKIN标准，已成为AKI的新定义，可用于诊断CSA-AKI
此外，除临床标准外，一些研究人员提出使用新的生物标志物，如尿α1微球蛋白，N-乙酰基-β-d-氨基葡萄糖苷酶，谷胱甘肽转移酶-π，血清和尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL），以帮助鉴定CSA-AKI。
CSA-AKI的流行病学和临床过程在过去的二十年里，由于缺乏对CSA-AKI的定义共识，各项研究报道的发病率各不相同。后来尽管发表了KDIGO标准，由于基线特征和手术类型的差异，各研究报道的发病率仍然存在差异。因此，根据KDIGO标准报道的CSA-AKI发病率范围在3.1％和42％之间变化。一项针对5万多名成年患者的单中心临床流行病学研究发现，使用RIFLE标准后住院手术患者，39％的患者被诊断术后AKI。与术后无AKI患者相比，术后AKI患者90天死亡率增加1.48倍，10年随访心血管死亡率显著升高。
CSA-AKI病理生理学心脏手术后AKI的病理生理学机制仍未完全明确，因不同患者手术方法和损伤程度及范围不同，因此其机制也是非常复杂，且可能涉及多种不同的因素。CSA-AKI的发生可能涉及几种主要的损伤途径，包括灌注不足，缺血再灌注损伤，神经体液激活，炎症，氧化应激，肾毒素和机械因素。所有这些损伤途径都可以在术前，术中和术后发生，或者在任何患者中不同程度的发生于整个过程（图1）。
图1：CSA-AKI可能的病理生理途径
CSA-AKI的危险因素导致CSA-AKI进展的常见的术前危险因素包括：女性，年龄，并发症的存在（例如，预先存在的CKD，之前心脏手术史，慢性阻塞性肺疾病，糖尿病，高血压，高胆固醇血症，充血性心力衰竭和左心室射血分数35％）和肥胖（表2）。
患者是否发生CSA-AKI受术中应用于肾毒性药物（如造影剂或氨基糖苷类抗生素）和是否接受急诊手术因素有关。心脏外科手术的过程也对肾功能结局有显著影响。例如，复杂的心脏手术（如瓣膜置换，瓣膜修复，联合瓣膜和冠状动脉手术，重做手术和主动脉弓手术）与相对不复杂的手术相比，术后AKI的风险显着升高，发生严重AKI需要透析的机率更大。
使用CPB本身可能增加CSA-AKI发生的风险，提示应用体外循环是AKI发生的一个因素。前瞻性随机HEPCON试验，对接受CABG治疗患者，使用三种手术技术中的一种进行治疗，即常规体外循环（CECC），尽量减少体外循环（MECC）和离泵CABG肾脏结局进行评估。结果表明，与MECC或不使用泵技术CABG相比，CECC在CABG后期引起更多的小管损伤。其他所报道的手术过程相关危险因素，如CPB持续时间延长，主动脉夹闭延长，CPB无脉循环，溶血和血液稀释，可能会增加AKI的风险。总体来讲，这些研究结果表明CPB对肾脏本身的影响是有限的。
据报道，使用肾毒性药物，术后心源性休克进展，低血细胞比容（24％）和输血超过两个单位，这些均与CSA-AKI风险升高相关。
在上述风险因素之中，术前危险因素与患者有关，往往不可改变，而术中和术后风险因素，如手术本身，使用肾毒性药物，以及是否给予输血可能会降低AKI的发生率。
预测CSA-AKI临床医生使用风险预测模型可以早期识别、紧密监控这些高危CSA-AKI患者，并采取有效的预防和治疗措施来减小AKI的风险。TRIBE-AKI研究证实在分别使用尿IL-18和血浆NGAL这两种生物指标时，与只使用临床危险因素相比，CSA-AKI的诊断准确率能够分别提高25%和18%。
新的诊断生物学标记物对于CSA-AKI的早期诊断来讲，血清和尿液中生物指标检测是一项额外的并且十分有前途的方法。然而，对于其他诊断方法来说，生物指标检测不太方便而且无法广泛应用。传统上，血清肌酐值被用作肾损害的生物指标，但是它的有效性不仅仅会被生理过程（例如尿肌酐清除率或者肌肉量）所影响，还会受到阻断肾小管分泌肌酐的药物以及一些潜在的其他疾病如糖尿病和肝脏疾病所影响。
有缺血或者肾毒性损伤时，肾小管细胞蛋白会被释放到尿中。因此，检测尿的生物指标来提示AKI的发生可能会比血清的生物指标更加准确、敏感。EARLYARF实验是第一个使用尿液生物指标为基础的方法来协助AKI的早期发现，并因此加入了促红素治疗的随机对照实验。两种尿液生物指标的浓度结果，γ?谷氨酰转肽酶（GGT）以及碱性磷酸酶（AP）因为其诊断价值高而被选中。生物指标的浓度结果与疾病严重程度、肾脏替代治疗的需求和死亡率相关；然而，这些指标水平的上升是短暂的。总的来说，这些指标在预测不同时间发生损伤的病人的过程中表现较差。
另外一些其他的生物指标已经被用于早期发现AKI。例如NGAL、IL-18、KIM1、肝脂肪酸结合蛋白（L-FABP）、胱抑素C（CST3C）、金属蛋白酶组织抑制物2（TIMP2）和胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP7）之类的蛋白质。
新的生物指标似乎改进了CSA-AKI的危险分层。然而生物指标之间以及生物指标与临床模型之间孰优孰劣还不确定。在这个阶段，生物指标的使用不应该取代对AKI病人的详细的临床评价。而且，在临床实践中使用新的AKI检测指标的成本效率还不确定。
对有CSA-AKI的病人的管理对患有CSA-AKI的患者的管理是一项包含早期诊断、监测肾功以及预防和治疗措施的多层次的工作。
预防和治疗措施现在最关键的预防AKI的原则建立在归纳的生理学和药理学意见上。传统的生理学观点认为由于心输出量低、平均动脉压低或者两者均有所导致的降低的氧供是接受心脏手术病人出现肾损伤的主要机制。因此，临床医生使用扩容和正性肌力药来避免低心输出量。同时，临床医生还通过使用静脉液体和升压药来避免低血压的状态。这些治疗措施是动态的，它们受多个有创性的检查手段（例如心输出量、平均动脉压、心脏灌注压、搏出量变化脉压变化、混合静脉血氧饱和度以及经食道和经胸廓超声心动图（后者在心脏手术后很难达到））所得的信号指导。临床医生的决定还受其他的信息影响，例如体格检查（例如，外周温度测量以及毛细血管回流时间），血乳酸水平，尿量以及血清血红蛋白和肌酐浓度。这种方法被采用是因为CSA-AKI的复杂性以及不同时段或不同病人的差异性所导致的。总之，无论什么时候，在心脏手术时避免使用潜在的肾毒性药物（例如非甾体类抗炎药、氨基糖苷类抗生素、放射性造影剂、ACEI以及ARB）。
预防CSA-AKI的策略他汀类药物长期使用他汀类药物在接受心脏手术的患者中是非常多见的。在一份观察性研究中，围手术期的的患者他汀类药物治疗与未用相比有着降低的C反应蛋白水平、降低的房颤发生率以及更短的住院日。动物研究证实他汀类药物有多效性并且可以减轻内皮的功能紊乱，抑制氧化通路，增加NO的生物利用度并减轻炎症反应，这进一步支持了在CSA-AKI的发病过程中他汀类药物的保护作用。一份回顾性研究演示了围手术期使用他汀类药物预防手术后AKI的预防药作用，并且术后早期使用他汀类药物似乎和低AKI发生率有关。然而，一些大型的RCT实验已经发现在心脏手术的前提下，使用他汀类药物并不降低手术后的AKI发生率或者院内死亡率。
远端缺血预处理（RIPC）RIPC由远端组织短暂缺血和再灌注引出，这可能会给术后的损伤提供保护。RIPC已经被认为是一个在心脏手术后减轻AKI的方法，它可以释放多种分子，例如损伤相关分子模式，这种分子可以被肾脏滤过并在近端小管上皮上激活Toll样受体。Toll样受体的激活可以引发自然防御，例如导致生物能量下调和暂时细胞周期阻遏，并在随后的应激过程中保护肾脏。RCT实验已经证明了RIPC对于CSA-AKI的多种多样的效果。年Cochrane在综述中指出，在一份接受手术的名病人的28个随机对照实验中，这些病人均接受了RIPC干预，结论是：RIPC对于血清肌酐水平、负性事件发生率、透析需求、住院时间、死亡风险和AKI的发病率只有很小或者没有影响。
静脉滴注碳酸氢盐碱化尿液可能具有抗氧化性质，可能减少补体激活和预防肾小管上血红蛋白管形的形成和血红蛋白诱导的色素肾病，所有这些都可以防止肾损伤。是否静脉给予注射碳酸氢盐以碱化尿液，来阻止CSA-AKI仍然不确定，因为已发表的RCT具有不一致的结果。包括例患者在内的三项双盲RCT的荟萃分析得出结论：碳酸氢钠输注与AKI的总体发病率较低无关。然而，碳酸氢钠输注可能会降低严重AKI的发生率和需要接受选择性冠状动脉旁路术的患者进行肾脏替代治疗。
非诺多泮非诺多泮是多巴胺D1受体的选择性激动剂，其引起平滑肌松弛，血管舒张和肾脏肾小管对钠重吸收的抑制。在健康志愿者和高血压患者中，静脉注射非诺多泮通过其选择性肾血管扩张和利尿钠作用，给药与肾血流量增加和血管阻力降低相关。此外，在小型研究中，当以0.1mg/kg/min的速率从开始CBP开始施用至少24小时，非诺多泮在心脏手术的过程中具有肾脏保护作用。六项随机安慰剂对照的系统评价和荟萃分析，包括名患者的试验发现，非诺多泮的使用与AKI的风险降低了59％。然而，所有这些都是小样本量研究。一项明确，多中心，随机，双盲，安慰剂对照，平行组研究显示，给予心脏术后患者输注非诺多泮未能起到任何肾脏保护作用或生存率获益。事实上，非诺多泮与这项试验中的低血压发生率有关。
甘露醇甘露醇是渗透利尿剂，广泛用于CPB灌注液中，以减少肾功能障碍的发生。然而，两个小型RCT研究比较甘露醇与等量体积Hartmann’s的灌注液，在术前肾功能正常或血清肌酐水平为-umol/l的患者中，没有任何证据显示术后早期两组之间在肾功能，尿量或尿视黄醇结合蛋白和微量白蛋白尿水平在有任何差异。另一项研究表明，甘露醇输注增加尿量及肾血流量；肾血流量增加：心输出量比值和CSA-AKI过程中肾血管阻力降低有关，但没有观察到GFR标志物变化的证据。因此，目前无法推荐在进行心脏手术的患者中使用甘露醇。
液体管理心脏手术期间和之后的液体管理是复杂和有争议的。细胞外液的过度积累和血管内低血容量这两者都可促使AKI的发生。一般来说，心脏指数应保持在接近正常水平，可使用侵入性血液动力学指导的液体疗法来减轻肾脏灌注不足。应该达到以下目标：寻求最小化液体超负荷和减少维持性液体治疗。CSA-AKI过程中的液体超负荷可增加肺水肿和器官充血的风险。观察性研究表明，围手术期血液动力学不稳定和流体超负荷与AKI的严重程度增加和心脏手术后死亡率增加有关。使用的液体类型也是重要的。SPLIT多中心，双盲，随机，双交叉试验，包含2,例进入ICU需要液体治疗患者（约有50％患者心胸外科手术后），与使用盐水的患者比较，使用缓冲晶体液不会降低AKI的风险。相比之下，对包括6,例患者在内的21项研究（15项RCT）进行系统综述分析表明，术后液体复苏用平衡盐比用生理盐水可减少CSA-AKI的发生率。另一个RCT报道，使用平衡盐进行液体复苏比用盐水进行液体复苏其高血钾发生率会降低。然而，仅在RCT数据的汇总分析中没有看到平衡盐的肾脏保护作用。因此，需要进一步的大型RCT研究来评估平衡盐复苏不同方法对心脏手术后患者的死亡率和AKI的影响。
值得注意的是，大型临床试验已经显示出使用羟乙基淀粉（HES）用于液体复苏增加AKI发生的风险。因此，在进行心脏手术的高危AKI患者中，使用HES是禁忌的。
利尿剂的使用临床上利尿剂的使用是常见的，并且可以在心脏手术之前和之后使用以降低液体超负荷的风险。一项小型单中心研究表明，心脏手术中预防性使用利尿剂呋塞米可能改善肾脏结局相关。相反，包括名患者的单盲RCT研究，与安慰剂组相比，没有显示呋塞米对肾功能的有益作用。此外，双盲RCT研究，包括例患者术前肾功能正常，进行择期心脏手术，手术中给予呋塞米的患者术后急性肾损伤发生率增加了两倍，以及多巴胺没有肾脏保护作用。
托伐普坦是一种加压素V2受体拮抗剂。一项小型，多中心，随机，双盲，安慰剂对照研究，其中包括83例心力衰竭和收缩功能障碍的患者，与呋塞米治疗相比，托伐普坦单药治疗降低体重。在进行心脏手术的患者的小型RCT研究中进行测试时，托伐普坦与常规利尿剂的组合增加了尿量，没有出现肾功能衰竭。
肾脏替代治疗1-5％CSA-AKI的患者，进一步发展需要使用RRT。目前关于RRT使用的文献主要涉及ICU具有严重AKI的患者（表3）。然而，现有试验中相当一部分参与者在心脏手术后进行治疗。此外，由于缺乏心脏手术具体的资料，临床医生决定如何在这些患者中实施RRT将不得不要参考普通的研究。
RRT启动的时机心脏手术后RRT启动的理想时机仍然不确定。KDIGO指南建议，启动RRT的适应症包括存在危及生命液体水平、电解质和酸碱平衡的紊乱。RRT启动的常规指征总结在表3中。
两个年发布RCT研究提示，普通ICU中严重的AKI患者RRT启动时间结果不一致。AKIKI试验是一项多中心RCT研究包括例KDIGO3期AKI患者。两组之间随机分组后90天的死亡率无差异，这两组包括接受RRT的早期开始（在确定AKI第3期后6小时内）和延迟开始RRT（随机化后如果患者血清尿素氮40mmol/l，或血清钾6.0mmol/l的高钾血症，或严重代谢性酸中毒，pH7.15或少尿或无尿持续超过72h）。此外，延迟启动组中几乎50％的患者不需要RRT。而单中心ELAIN试验显示早期启动RRT比延迟启动相比在生存率可获益。尽管AKIKI和ELAINE试验都包括严重AKI患者的不同潜在病因，但ELAIN试验中约50％的患者接受了心脏手术。因此，ELAIN试验的结果可能适用于已接受心脏手术的患者。一项多中心回顾性研究，包括例接受心脏手术后RRT的患者显示：延迟启动RRT（心脏手术后≥3天）与早期开始RRT（心脏手术后3天内）相比，增加了住院死亡率，肾功能恶化和住院时间延长。然而，由于针对RRT启动时间的研究数量有限，早期启动RRT对CSA-AKI结果的影响仍然不确定。
RRT剂量在过去十年中，两个大型多中心RCT（RENAL和ATN试验）已经评估了严重AKI危重患者不同透析剂量的影响。两项研究均显示，接受更高剂量和标准剂量透析的患者的全因死亡率无差异。此外，之前RCT（IMPROVE-AKI研究）的单独患者数据荟萃分析证实，AKI中RRT接受不同透析剂量的组之间没有生存差异。迄今为止，还没有单纯评估在接受心脏手术的患者RRT剂量的RCT研究。
RRT方式RRT的不同模式已被用于严重AKI的患者的治疗，包括连续性RRT（CRRT），间歇性血液透析（IHD）和延长每日透析（EDD）。CRRT通常用于血流动力学不稳定的患者，以调整液体和酸碱平衡状态，纠正电解质紊乱和尿毒症症状，因为该模式相对于IHD有连续缓慢的特点。KDIGO指南建议在血流动力学不稳定的患者中使用CRRT（2B级推荐），尽管EDD也可能适合在这种情况下治疗。EDD具有比CRRT成本低的优点，同时提供稳定的血流动力学。当前RCT和荟萃分析表明，普通ICU人群的CRRT和IHD两者的肾功能的存活和恢复相似。HaemoDiafe研究是一项多中心研究，针对例有AKI和多器官功能障碍综合征患者，随机分配接受IHD或连续静脉血液透析滤过（CVVHDF）。两组之间的60天生存率没有差异。类似地，在RCT的汇总分析中，肾功能的恢复在CRRT和IHD之间似乎是可比较的。
在80例CSA-AKI患者中比较EDD与CVVHDF的随机试验发现，两组间肾功能，死亡率，肾恢复和住院时间均无明显差异。然而，EDD组的RRT成本显着降低。血流动力学测量，包括心率和收缩期和舒张动脉血压两组均被比较。总之，在没有RCT解决患者的透析方式的情况下，心脏手术术后RRT模式的选择很可能是基于患者特点和当地的医务人员专业知识决定。
RRT持续时间
RRT在心脏手术过程中的最佳持续时间尚不清楚。前瞻性观察性研究评估CVVHDF治疗心脏手术后心源性休克伴有急性肾功能衰竭患者。本研究发现CVVHDF持续时间50h超过72小时与CVVHDF50小时相比具有更高的死亡率风险。根据KDIGO指南停止RRT的指征是：患者肾功能恢不再需要RRT，或者RRT不再符合护理目标。在没有RCT研究的情况下，RRT持续时间的选择可能是基于临床判断。
患者预后CSA-AKI的发生和患者预后不良是相关的。ICU患者伴有严重AKI后，在ATN研究中RRT60的天死亡率为52.6％，在RENAL研究中90天死亡率为44.7％。一项回顾性研究显示，CSA-AKI患者30天死亡率为58.6％。RRT第一天进行积极的液体平衡，心脏功能差，器官衰竭评估评分，是30天死亡率独立危险因素。与超过超滤量和速率相比，液体平衡避免液体超负荷与接受RRT这些因素与CSA-AKI患者的短期预后更加密切相关。在ATN研究中，包括接受心脏手术的患者，随机分组后28天肾功能完全恢复（定义为血清肌酐水平≤5.5mg/dl（44μmol/l）高于基线值）有16.9％患者。观察到8.9％的患者肾功能部分恢复（定义为血清肌酐水平0.5mg/dl，再不依赖透析的患者）。在RENAL研究中，其中还包括接受心脏手术的患者，随机分组后13.3％的患者在第28天需要依赖RRT，5.6%患者第90天仍需要依赖RRT。然而，在RENAL试验中没有提供接受心脏手术的患者的肾脏恢复的具体数据。
结论AKI是心脏手术常见且重要的并发症，增加了短期和长期死亡率和发病率。早期确定高风险患者、早期诊断AKI、早期制定预防的临床策略可避免其快速进展。同时，临床避免使用肾毒性药物，重点是全身血流动力学稳定，避免液体欠缺或液体超负荷，这些是目前CSA-AKI的临床管理主要的问题。鉴于问题的严重程度，进一步的大型临床试验评估潜在的药理学和非药物治疗，对于CSA-AKI的预防和治疗仍然是肾脏病学和重症监护医学领域的重中之重。
编译：李洋平张鹏
主审、编辑：何丽洁
文献来源：WangY,BellomoR.Cardiacsurgery-associatedacutekidneyinjury:riskfactors,pathophysiologyandtreatment.NatRevNephrol.Nov;13(11):-.
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