心房颤动(房颤)是临床常见的一种心律失常，可显著增加患者发生脑卒中和血栓栓塞的风险。以华法林为代表的口服抗凝药治疗早已证实可显著降低上述风险[1-6]。此后多种非维生素K拮抗剂口服抗凝药也陆续被证实用于非瓣膜病房颤患者，相比华法林具有相当或更优的治疗效果，同时具有更好的安全性[7-9]。抗凝治疗已成为房颤处理策略中的首要环节[10-11]。
一、房颤合并急性冠状动脉综合征(ACS)发生率高临床实际中，房颤常与ACS并存。年最新公布的全球性观察研究GARFIELD-AF结果显示：新发房颤患者中有19.9%合并冠心病，9.4%存在ACS病史，并有3.0%的患者接受过冠状动脉旁路移植术[12]。此外，ACS患者新发房颤的比例也较高，波动在2.3%～37.0%不等[13]。房颤导致ACS患者预后明显恶化[14-16]。
二、联合抗栓策略及循证证据对于ACS患者，抗血小板治疗的重要性早已得到公认。根据最新指南[17]的推荐意见，ACS患者无论是否接受介入治疗，均推荐联合使用阿司匹林和一种血小板P2Y12受体抑制剂(氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛)进行治疗，双联抗血小板治疗的时限推荐为12个月或更长。但以ACTIVE[18]为代表的一系列早期研究已证实：即便是双联抗血小板治疗，其预防房颤脑卒中的效果依然显著劣于华法林为代表的口服抗凝药治疗。因此，ACS患者合并房颤，在抗血小板治疗基础上需联合抗凝治疗。
年欧洲心脏病学会(ESC)首次在房颤管理指南[19]中明确提出了相关建议，但是由于缺乏相关试验研究，指南推荐的依据仅仅是专家共识。
年ESC/欧洲心律协会(EHRA)/欧洲经皮心血管介入协会(EAPCI)/欧洲心脏急救协会(ACCA)/美国心律协会(HRS)/亚太心律协会(ARHRS)等欧美多个心脏病协会联合分析了年至年已公布的29项队列研究和1项随机对照研究，总结得出了一系列结论：①抗血小板基础上继续口服抗凝治疗可以进一步预防血栓事件，部分研究甚至提示可以降低病死率；②介入治疗围术期维持口服抗凝药治疗相比切换或桥接其他抗凝治疗具有更低的出血风险，因此房颤患者合并ACS时不应中断口服抗凝药物；③虽然联合抗血小板药物后出血风险有所增加，尤其三联较两联方案无论早期还是晚期出血风险均有明显增加，但对于血栓栓塞高危患者而言，继续口服抗凝治疗仍有明显获益，因此，对于房颤合并ACS或介入治疗的患者，口服抗凝药物加一种抗血小板治疗的两联方案是必须的，对于血栓栓塞及缺血风险高的患者，应当考虑口服抗凝药物加两种抗血小板治疗的三联方案。
三、联合抗血栓治疗的指南推荐基于上述研究结果，年ESC/EHRA/EAPCI/ACCA/HRS/APHRS发布了《非瓣膜病房颤合并ACS和/或拟接受经皮冠状动脉或瓣膜介入治疗患者的抗栓治疗管理指南》[20]，针对房颤合并冠心病患者，建议分别评估患者的脑卒中及出血风险及冠状动脉病变情况后最后确定抗栓治疗的方案和时程。
同年发布的《口服抗凝患者接受经皮冠状动脉介入治疗最佳处理策略》[21]则对已接受口服抗凝药治疗的患者介入治疗围术期的许多细节问题给出了具体的建议。
年ESC发布的房颤管理指南[22]对于合并ACS或接受介入治疗的需口服抗凝治疗的房颤患者的抗血栓治疗策略，推荐如下：合并ACS的需口服抗凝治疗的房颤患者，建议首先三联抗栓治疗(口服抗凝药加阿司匹林及氯吡格雷)6个月(出血风险较低者)或1个月(出血风险较高者)；此后继续两联抗血栓(口服抗凝药加阿司匹林或氯吡格雷)至12个月；此后继续单纯口服抗凝治疗至终身，如患者再发冠状动脉事件风险较高亦可考虑口服抗凝药加一种抗血小板药物的两联方案。具体方案及时程选择见图1。
图1需抗凝治疗的心房颤动患者发生急性冠状动脉综合征后的抗血栓治疗
需要注意的是，虽然两种较新型的P2Y12受体拮抗剂普拉格雷和替格瑞洛在ACS治疗中较氯吡格雷显示出了某些优势，但因为缺乏与口服抗凝药联合使用的证据，且与氯吡格雷相比主要出血风险更大，目前指南建议避免使用普拉格雷或替格瑞洛作为三联治疗的一部分，除非明确必需这些药物(如在阿司匹林加氯吡格雷时发生支架内血栓)。
四、联合抗栓治疗研究进展1.非维生素K拮抗剂在联合抗栓中的应用：既往为数有限的研究中联合抗栓治疗是基于华法林的联合抗血小板治疗。近年来有一些基于非维生素K拮抗剂的联合抗栓治疗的研究。一项纳入7项Ⅱ期及Ⅲ期评估非维生素K拮抗剂口服抗凝药对ACS的疗效的荟萃分析[22]显示，在双联抗血小板的基础上联合非维生素K拮抗剂口服抗凝药可减少13%主要心脏不良事件(MACE)的发生，但也显著增加了出血事件，这一出血风险与WOEST研究[23]以及丹麦注册研究中[24]华法林联合两联抗血小板导致的出血风险相似，提示非维生素K拮抗剂口服抗凝药与华法林在三联抗血栓治疗的效应可能一致。
此外，非维生素K拮抗剂口服抗凝药相较华法林的优点除了在预防非瓣膜病房颤患者脑卒中方面效果相当或更优之外，减少大出血事件尤其是颅内出血风险的优势尤为突出[7-9]。几项针对评估非维生素K拮抗剂口服抗凝药预防房颤脑卒中的大规模临床试验的事后分析[25-29]提示：在联合阿司匹林和氯吡格雷两种抗血小板药物治疗时，非维生素K拮抗剂口服抗凝药相较华法林在这两方面的优势仍然存在。
2.两联或三联抗血栓治疗的研究进展：丹麦注册研究的相关分析[24,30]及一项随机对照研究即WOEST研究[23]的结果均提示：口服抗凝药加氯吡格雷的两联治疗方案较三联治疗方案出血事件显著减少而心肌梗死、脑卒中、靶血管再血管化和支架内血栓发生率方面差异无统计学意义。虽然研究结果仍存在相当局限性，但仍提供了一条思路。因此，年ESC指南建议对于血栓栓塞及支架内血栓形成风险较低的患者，可考虑采用口服抗凝药加氯吡格雷的方案替代三联治疗。
年11月公布结果的PIONEERAF-PCI研究[31]是第一个关于维生素K拮抗剂和非维生素K拮抗剂口服抗凝药用于非瓣膜病房颤合并介入治疗后患者的相对出血并发症风险的大样本前瞻随机对照研究。研究结果显示：从安全性角度而言，极低剂量利伐沙班(2.5mg，2次/d)加双联抗血小板治疗组和低剂量利伐沙班(15mg，1次/d)加1种P2Y12受体抑制剂(氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛)治疗组较华法林加双联抗血小板治疗组，均显著降低了主要终点[心肌梗死溶栓试验(TIMI)大出血/小出血和需要临床处理的出血事件]。从疗效角度而言，3种治疗方案的心血管死亡、心肌梗死和脑卒中事件差异无统计学意义。此外，利伐沙班组的全因住院率、因心血管事件所致的住院率、因大出血所致的住院率均较华法林组更低。但该项研究的样本量尚不足以得出疗效相似的确定性结论。
PIONEERAF-PCI研究结果的公布，填补了非维生素K拮抗剂口服抗凝药联合抗血小板治疗较传统华法林联合抗血小板治疗减少出血事件的证据空白。并首次探索了不同剂量利伐沙班、联合不同种类P2Y12受体抑制剂治疗与传统华法林三联抗栓治疗在疗效和安全性方面的差异，为今后进一步深入研究奠定了基础。
五、结论已有证据表明联合口服抗凝药和抗血小板药物对于减少房颤合并ACS患者缺血事件的发生有效，但多种抗血栓药物的联合使用也造成出血风险升高，因而，如何更好地平衡血栓栓塞及缺血事件与出血风险是处理房颤伴ACS患者的关键。目前的指南推荐合并ACS的需口服抗凝治疗的房颤患者采取口服抗凝药联合阿司匹林和/或氯吡格雷的三联或两联抗栓治疗，并分别评估患者冠状动脉事件、血栓栓塞以及出血事件的发生风险后制定个体化的抗栓治疗策略。
非维生素K拮抗剂口服抗凝药因其在预防栓塞的同时减少出血事件等优势在临床中的使用日益广泛，但其与抗血小板药物联合治疗的相关经验及研究仍较少。抗凝药联合单个抗血小板的两联治疗是否可取代抗凝药联合2个抗血小板的三联治疗，仍需要更多研究证实。
参考文献略
文章已刊登在《中华心律失常学杂志》年21卷4期
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