专题笔谈?心血管疾病抗凝抗栓
心房颤动卒中危险分层和抗栓治疗进展
王祖禄,韩雅玲
医院
全军心血管病研究所心内科,沈阳
中国实用内科杂志，，35（1）：27-30
关键词:心房颤动;卒中;抗凝治疗
Keywords:atrialfibrillation;stroke;antithrombotictherapy
作者简介王祖禄,主任医师、博士生导师。医院全军心血管病研究所副所长、心血管内科副主任。中国医师协会心律失常学分会副主任委员,中国医师协会心血管内科分会副总干事,中华医学会心电生理和起搏分会委员,中国心律协会委员,全军心血管内科专业委员会常委兼秘书长,辽宁省心电生理和起搏分会副主任委员。《中华心律失常学杂志》《中国心脏起搏与心电生理杂志》《中国实用内科杂志》《中华老年多器官杂志》等编委。专长于心律失常诊治和导管消融术治疗心律失常。
心房颤动(简称房颤)是临床中最常见的心律失常之一,可引起一系列临床症状,并可导致卒中和心力衰竭等严重并发症,使患者致残率和死亡率显著增高。随着人口老龄化及心血管疾病发病率的增加,房颤的患病率呈持续增长趋势,已对家庭和社会造成沉重负担。脑栓塞(缺血性脑卒中)是房颤引起的主要栓塞性事件,同时也是房颤患者致残率最高的并发症,大多由左心房的血栓脱落引起脑动脉栓塞所致。
研究资料显示,非瓣膜病房颤发生栓塞事件的危险为无房颤患者的5倍左右,并且年龄越大卒中风险越大,房颤相关卒中比非房颤相关卒中严重,医疗费用、致残率和致死率更高。
近年来,国内外房颤诊治指南已经将抗凝治疗置于房颤治疗策略的首位。随着抗凝治疗的理念逐渐深入,房颤血栓栓塞的危险分层、抗凝治疗出血风险的评估和抗凝药物的使用和管理日益受到重视。新型口服抗凝药(neworalanticoagulant,NOAC)的临床应用改变了以往抗凝治疗选择范围窄的窘境,为房颤患者卒中预防提供了新的选择。
1房颤卒中危险分层房颤血栓栓塞危险分层应用较普遍的为CHADS2评分和晚近开始应用的CHA2DS2-VASc评分,不同的危险分层方法对同一患者评估结果可能不同,因此分层方法的选择会影响治疗策略。同时需要指出的是,房颤患者的血栓栓塞风险是连续的和不断变化的,对于房颤患者应定期评估其血栓栓塞风险。
1.1CHADS2评分
年ACC/AHA/ESC房颤指南推荐了非瓣膜性房颤患者卒中预防危险评估分级方法,即CHADS2评分。CHADS2评分法是根据患者是否有近期心衰(1分)、高血压(1分)、年龄≥75岁(1分)、糖尿病(1分)和血栓栓塞病史(2分)确定房颤患者的危险分层,最高评分为6分。
CHADS2≥2分的患者血栓栓塞的风险较高,应该接受华法林口服抗凝治疗。CHADS2=1分者,口服抗凝药物或阿司匹林均可,但优先推荐口服抗凝药物。无危险因素,即CHADS2=0者,可服用阿司匹林或不予抗凝治疗,且不抗凝治疗优先。
1.2CHA2DS2-VASc评分
年欧洲心脏学会(ESC)房颤治疗指南对经典的CHADS2评分进行了改良,推荐使用CHA2DS2-VASc评分,CHA2DS2-VASc评分是在CHADS2评分基础上将年龄≥75岁由1分改为了2分,增加了血管疾病(包括心肌梗死、复合型主动脉斑块以及外周动脉疾病)、年龄65~74岁和性别(女性)3个危险因素(各1分),最高评分为9分。根据CHA2DS2-VASc评分将患者分为低危(0分)、中危(1分)和高危(≥2分),低危者不需抗栓治疗;中危和高危者接受口服抗凝药治疗。
1.3CHADS2评分和CHA2DS2-VASc评分的区别
CHADS2评分相对简单,便于应用,但其不足是对卒中低危患者的评估可能不够细致。在临床试验中,根据CHADS2评分判断为低危(0~1分)的患者,其卒中风险高达1.9%/年,而10年的累积风险接近20%,难以称为“低危”患者,而按CHADS2评分,此类患者不需口服抗凝药物或仅用阿司匹林,难以达到预防或明显减少脑卒中的目的。CHA2DS2-VASc评分对卒中低危患者可能具有较好的血栓栓塞预测价值,能找出真正的低危患者,既能找出低危患者中需抗凝治疗的患者,又能避免对无危险因素的患者进行过度的抗凝治疗。目前ESC和年美国ACCF/AHA/HRS房颤指南均推荐采用CHA2DS2-VASc评分系统。
需要指出的是,目前我国即使按CHADS2评分标准,抗凝总体治疗率仍十分低下,明显低于欧美等发达国家。CHA2DS2-VASc评分明显增加了房颤患者需要抗凝治疗的人群和经济花费,因此,其现阶段能否适用于我国房颤抗栓治疗尚不明确。多数情况下CHADS2评分对我国现阶段比较适用,可找出高危患者启动抗凝治疗。但有条件时(医院、医生和患者等)可使用后者。
2房颤抗栓治疗现状和进展2.1中国抗栓治疗现状
21世纪全球心血管疾病领域最大的两个挑战是房颤和心力衰竭。年的流行病学资料显示,随着年龄增长,我国房颤患病率显著升高。而随着人口老龄化,未来我国房颤患病率将持续增长。从总体趋势上看,我国房颤抗凝治疗的比例在逐步增加,但是在CHADS2≥2分的非瓣膜病房颤患者中,仅有1/5的高危患者接受抗凝治疗,近2/3的高危患者接受抗血小板治疗,近1/10的高危患者未接受任何抗栓治疗。从GARFIELD队列研究中,总体上看我国房颤患者的CHADS2和CHA2DS2-VASc评分和全球水平相似,但是我国抗凝治疗率和达标率明显低于全球水平;CRAF注册研究结果与之相似。故我国房颤抗凝治疗任重而道远。
2.2不同抗凝药物评价
目前预防房颤血栓栓塞治疗的药物包括维生素K拮抗剂(华法林等)、抗血小板药物(阿司匹林、氯吡格雷)和NOAC(直接凝血酶抑制剂达比加群酯、Ⅹa因子抑制剂利伐沙班和阿派沙班等)。
华法林作为传统抗凝药物,是研究证据最充分、使用最普遍的口服抗凝药物。20世纪80年代后期,国外相继开展了一系列大规模临床随机对照试验,评估华法林抗凝治疗预防房颤患者缺血性卒中的疗效。多个研究荟萃分析结果显示,华法林使卒中发生率下降68%,病死率下降33%,复合终点事件(卒中、体循环栓塞和死亡)发生率下降48%。虽然华法林抗凝效果肯定,但也存在许多局限性,如治疗窗范围小,个体差异大,受食物、药物、酒精、年龄和某些疾病等影响大,出血风险高,需要定期采血监测国际标准化比值(INR)水平等,较多患者不愿意接受,严重影响了房颤抗凝治疗的推广。
既往研究中,单用阿司匹林可使房颤患者卒中的发生率下降18%~36%,但其抗凝疗效明显不如华法林。ACTIVEA研究表明阿司匹林合用氯比格雷的抗凝疗效优于单用阿司匹林,但严重出血发生率明显增高。ACTIVEW研究表明阿司匹林合用氯比格雷的抗凝疗效明显劣于华法林。近年来,多项研究提示阿司匹林用于房颤抗凝治疗的疗效欠佳,故目前欧美指南中阿司匹林在房颤抗凝治疗中的价值已明显弱化。
近年来,多种NOAC在临床试验中的优良表现已经改变了房颤抗栓指南,其代表药物包括直接凝血酶抑制剂达比加群酯(dabigatran)以及直接Ⅹa因子抑制剂利伐沙班(rivaroxaban)与阿哌沙班(apixaban)等。与华法林相比,NOAC具有以下特点:起效快,抗凝治疗效果不劣于或优于华法林;出血并发症不多于或少于华法林,尤其颅内出血、致死性出血发生率较低,具有良好的安全性;不需频繁监测,更便于患者长期治疗。然而,NOAC也存在某些不足,如半衰期短,停药后失效快,导致药物依从性要求高;肾功能不全患者需要调整剂量;尚无常用方法评估抗凝强度;无特异性拮抗剂;目前价格较高等。
2.3房颤抗凝治疗时出血风险评估
在抗凝治疗开始前应对房颤患者抗凝出血的风险进行评估,目前比较常用的出血风险评估工具为HAS-BLED评分系统。此系统包括了以下9种危险因素:高血压病(1分)、肾功能异常(1分)、肝功能异常(1分)、既往卒中史(1分)、有出血史或出血倾向(1分)、INR值易波动(1分)、老年≥65岁(1分)、合用阿司匹林或NSAIDs药物(1分)、酗酒(1分)。HAS-BLED评分的意义为:评分0~2分者属于出血低风险患者,评分≥3分时提示患者出血风险增高(年出血风险在6%以上)。
从房颤血栓栓塞危险分层和抗凝出血危险评估可以看出,出血和血栓栓塞具有很多相同的危险因素,出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往也高,这些患者接受抗凝治疗的临床净获益可能更大。因此,只要患者具备抗凝治疗的适应证仍应进行抗凝治疗,而不应将HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗的禁忌证,但对此类患者应注意筛查并纠正增加出血风险的可逆因素,并在抗凝之后加强监测。
2.4NOAC预防房颤卒中进展
2.4.1NOAC预防房颤卒中临床试验达比加群酯是达比加群的前体,经血浆和肝脏酯酶水解成为具有活性的达比加群。达比加群是高选择性的直接凝血酶抑制剂,其竞争性结合凝血酶与纤维蛋白的结合位点,阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白,从而阻断凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。RE-LY研究针对至少具1项卒中危险因素的房颤患者,平均随访2年,发现低剂量达比加群酯组(mg/次,每日2次)终点事件(卒中或系统血栓形成)发生率与华法林相当,但大出血发生率低;而高剂量达比加群酯组(mg/次,每日2次)终点事件发生率则显著低于华法林,但大出血风险相当,证实了达比加群酯预防房颤卒中的有效性和安全性。基于RE-LY研究结果,美国、欧洲以及中国有关房颤管理的指南或共识均推荐达比加群酯可代替华法林用于房颤患者的卒中预防。
直接Ⅹa因子抑制剂利伐沙班(rivaroxaban)与阿哌沙班(apixaban)等在临床试验中也有优异表现。ROCKETAF研究针对至少具2项卒中危险因素的房颤患者,发现较华法林组,利伐沙班组终点事件发生率和出血性卒中发生率显著降低,而大出血和临床相关非大出血的发生率则相当,其中关键部位出血、致死性出血及颅内出血显著降低。
AVERROES研究比较了阿哌沙班和阿司匹林对具至少1项卒中危险因素房颤患者的抗凝效果,发现阿哌沙班组主要终点事件的年发生率显著低于阿司匹林组(1.6%对3.7%,P0.),而大出血的发生率则两组相当。ARISTOTLE研究发现应用阿哌沙班主要终点事件的年卒中发生率显著低于华法林(1.27%对1.60%,P=0.01);此外,其大出血风险较华法林显著降低31%(P0.);全因死亡风险降低11%(P=0.)。
2.4.2欧美房颤指南对NOAC的推荐多种NOAC被推荐用于卒中风险CHA2DS2-VASc评分≥2分的非瓣膜性房颤患者,且优先于华法林。对于NOAC需要注意以下几点:(1)达比加群酯:优先选择(mg,每日2次);达比加群酯(mg,每日2次)用于:≥80岁的老年患者,联合应用相互作用的药物如维拉帕米,HAS-BLED评分≥3分,中度肾功能不全的患者(肌酐清除率CrCl30~49mL/min)。(2)利伐沙班:优先选择20mg,每日1次;利伐沙班15mg(每日1次)用于:HAS-BLED评分≥3分,中度肾功能不全的患者。(3)所有NOAC均不推荐用于严重肾功能不全的患者(CrCl30mL/min)。(4)所有服用NOAC的患者均需每年评估其肾功能(CrCl);中度肾功能不全的患者应更为频繁。
2.5房颤导管消融围术期抗凝
房颤导管消融已成为阵发性房颤的一线治疗,然而血栓栓塞是房颤导管消融围手术期的重要并发症之一,且多为卒中。值得重视的是,房颤导管消融后无症状性脑微栓塞的发生率较高,容易忽视。因此,预防血栓栓塞并发症是房颤导管消融治疗的一个重要环节。术前应对患者进行危险评估,术前72h内常规行经食管心脏超声检查(TEE)以排除心房血栓。
2.5.1术前抗凝目前,国内外多数中心在消融术前对血栓栓塞高危患者进行3周以上的华法林抗凝治疗,在术前3~5d停用华法林期间,给予低分子肝素桥接治疗。应用低分子肝素抗凝的患者应在术前8~10h停药;术前未应用华法林治疗且不伴有血栓栓塞危险因素的阵发性房颤患者,可应用低分子肝素进行数天的抗凝治疗。但目前国外经验丰富的电生理中心采取“围术期不停用华法林”的术前抗凝方案逐渐增多,该方案为消融术前不停用华法林,维持INR在相对较低的治疗强度(理想值2.0~2.5),对消融术前INR2.0的患者行TEE检查。
多个研究结果表明此方法缺血性卒中和出血并发症更少。但对于刚开展房颤消融术或消融手术量少的电生理中心,担心不中断华法林抗凝,一旦出现严重出血并发症难以处理,对上述策略采取谨慎态度也是合理的。
2.5.2术中抗凝近年报告房颤消融术后MRI检查示无症状性脑栓塞发生率较高,引起很大重视,其中术中抗凝强度(ACT值)及房颤转复窦律是独立危险因素,因此消融过程维持全程有效肝素化对减少卒中事件非常重要。HRS/EHRA/ECAS房颤导管消融和外科手术专家共识指出:穿刺房间隔前或者穿间隔时立即给予普通肝素,每10~15min测定1次ACT,调整剂量直至ACT达标(目标值~s)并维持在至少~s(国内部分中心ACT目标值为~s,但缺乏证据),特别是对于心房显著增大或有左心房自发显影的患者。术后当导管从左房移除后停用肝素,为减少股静脉出血并发症,可以使用鱼精蛋白30~50mg中和肝素或待ACT降至~s时拔出鞘管。
术中预防卒中的措施还包括:(1)对进入左房的长鞘进行持续的肝素盐水灌注;(2)长鞘在左房时保持消融导管于长鞘内;(3)在鞘和导管进行交换时,需要对鞘内的血液进行回抽,以防止鞘内可能存在的血栓和气体进入左房;(4)使用盐水灌注消融导管等。
2.5.3术后抗凝对于接受桥接抗凝治疗的患者,华法林需在术后当晚开始服用,同时低分子肝素过渡直至INR达到2.0~3.0。术前继续华法林治疗的患者,不必联用低分子肝素,继续使用华法林维持INR在2.0~3.0。至于房颤导管消融术后是否需要长期抗凝治疗尚有争议,目前国内多数电生理中心均采用房颤相关指南推荐方案:即建议所有患者消融术后用华法林至少2个月;对于CHADS2≥2的患者不推荐术后停用华法林。
近年来,NOAC用于房颤导管消融围术期抗凝治疗备受重视。目前已有较多研究表明NOAC在房颤导管消融围术期替代华法林抗凝安全有效。年HRS/EHRA/ECAS房颤导管消融共识推荐在房颤导管消融术前和术后均可选择NOAC(如达比加群酯)进行抗凝治疗,并且术后抗凝治疗必须持续2个月,此后根据患者是否存在卒中危险因素,决定是否继续抗凝治疗。
年中国“NOAC在非瓣膜病房颤治疗的中国专家建议”中推荐:对于需要进行射频消融手术的患者,可于术前12~24h停用NOAC,术中ACT监测下进行肝素化,手术完成拔除鞘管后当晚或次日恢复使用NOAC。本中心在房颤导管消融围术期应用达比加群酯或利伐沙班(均超过例)的经验也表明NOAC安全有效,且可以明显缩短住院时间。
3结语房颤是卒中的独立危险因素,目前国内外房颤诊治指南已经将抗凝治疗置于房颤治疗策略的首位,根据指南合理选用抗凝药物,对房颤患者的卒中预防至关重要。NOAC在药代动力学方面较华法林具有优势,用于房颤卒中预防其疗效和安全性至少不劣于华法林,其临床应用改变了以往抗凝治疗选择范围窄的窘境,为房颤患者卒中预防提供了新的选择。但由于NOAC缺乏有效的拮抗剂,价格较昂贵,在肾功能不全患者中应用受限等,需要进一步的学习和探索以达到合理规范地使用NOAC。
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